急性髓系白血病诊断治疗的指导原则PPT课件.ppt

1 NCCN关于急性髓系白血病诊断治疗的指导原则 2 为了更好地协调急性髓系白血病 AML 的诊断 治疗 提高AML疗效 NCCN NationalComprehensiveCancerNetwork 在一系列临床试验的基础上提出了新的AML诊断 治疗指导原则 3 指导原则的主要内容包括 1 有关检查和分类2 急性早幼粒细胞白血病 APL 诱导治疗和疗效3 AML的诱导治疗4 AML的诱导后治疗 标准剂量阿糖胞苷 SD AraC 5 AML的诱导后治疗 大剂量阿糖胞苷 HD AraC 6 AML的监控 检查7 AML复发8 中枢神经系统白血病 CNSL 的诊断和治疗9 支持治疗10 AML的疗效标准11 治疗中 治疗后监测 4 诊断 分类1 2个髓系免疫表型阳性且淋系标记 2个或髓过氧化物酶 MPO 诊断为AML或非特异性酯酶 或丁酸盐 2 MPO 非特异性酯酶 TdT 或 2个淋系免疫表型阳性诊断为ALL且髓系标记 2个TdT 5 一 急性早幼粒细胞白血病 APL NCCN将APL这一特殊类型的治疗和其它类型区别开来 诊断要求 形态符合M3 细胞遗传学或分子生物学证明t 15 17 的存在 同时应注意M3变异型 6 1 诱导治疗一般采用全反式维甲酸 ATRA 和蒽环类为基础的化疗 若未证明t 15 17 或相应的分子生物学改变 应停用ATRA 采用和其他AML相同的治疗 诱导治疗4 5周复查骨髓形态 评估疗效 7 2 达完全缓解者 1 蒽环类为基础的化疗方案巩固至少2疗程 2 巩固后治疗A证明是否取得分子水平完全缓解 B采用ATRA 6 巯基嘌呤 甲氨喋呤维持治疗 或C进入其它临床试验 8 3 诱导治疗不缓解者 1 进入临床试验或 2 三氧化二砷治疗或 3 同胞相合的BMT或 4 无关供者的BMT 9 4 第1次复发患者 1 缓解期 1年者可予三氧化二砷再诱导或进入临床试验 取得二次形态学缓解后行 A 自体BMT PCR检测融合基因阴性患者 或 B 异基因BMT 或 C 临床试验 再诱导不缓解 进入临床试验或行异基因BMT 2 缓解期 1年者可予三氧化二砷或蒽环类药物 ATRA再诱导 后者不缓解可再予三氧化二砷 达二次缓解者或再诱导不缓解者的治疗同 1 10 2005NCCN关于AML M3的意见 法国资料 诱导治疗单用ATRA和ATRA 化疗 第三天开始 蒽环类药物 比较 CR率均为92 2年复发率ATRA组为16 ATRA 化疗组为6 2 诊断时WBC 10 109 L者复发危险性增加4倍 3 ATRA 化疗诱导治疗患者的疗效判断 于治疗的第5 6周进行骨髓穿刺 此时多数患者的PML RAR融合基因阳性 11 4 ATRA 化疗诱导不缓解或复发者采用As2O3诱导治疗 达分子生物学缓解后行ABMT 无法行BMT者接受4疗程的As2O3维持治疗 5 As2O3治疗两疗程仍未达分子生物学缓解者考虑行Allo BMT或临床试验 6 不要进行白细胞分离术 12 2006NCCN关于APL的危险度分组 低危组 WBC 10 109 L Plt 40 109 L DFS97 中危组 WBC 10 109 L Plt 40 109 L DFS82 高危组 WBC 10 109 L DFS66 13 注意 大多数患者在诱导缓解后PML RAR 基因转录本仍为阳性 2 3个疗程的巩固治疗后多转阴 建议定期检测融合基因表达 融合基因阴性患者转为阳性预示骨髓复发的可能 应进行治疗干预 复发患者三氧化二砷仍有效 80 的患者可取得二次缓解 14 关于APL缓解后治疗 2006 目前关于APL缓解后治疗有两个目的 1 解决高危组患者高复发率的问题 30 35 2 减少治疗计划中的急性和长期毒副作用 在研的APL缓解后治疗方案 1 ATRA 蒽环类 PETHEMA 三疗程巩固治疗 每疗程用ATRA15天 2 两疗程标准剂量的DNR巩固治疗 续以随机的2疗程AS2O3或不用砷剂 US国际试验 3 巩固治疗中加用Ara C 高危组患者加大剂量 FrenchAPLTrial 15 APL的支持治疗 1 若出现APL分化综合征的迹象 发热 呼吸短促 低氧血症 胸腔或心包积液 应密切监测肺脏情况 若患者出现肺浸润或低氧血症 应予地塞米松 20mg d 3 5天 后逐渐减量 治疗 15天 暂时停用ATRA 低氧血症纠正等纠正后可再开始应用 2 复发APL或ATRA治疗后出现白细胞增多症的患者发生CNSL的危险增加 应予预防性的鞘注 3 凝血病的治疗 积极输注血小板 新鲜冰冻血浆 补充凝血因子 和冷沉淀 补充纤维蛋白原 4 三氧化二砷治疗的患者应注意心律失常的出现 注意电解质平衡 16 APL的诊断治疗 非NCCN内容 17 急性早幼粒细胞白血病 acutepromyelocyticleukemia APL 又称AML M3型 是AML中较特殊的一个类型 90 以上的APL患者有特异性染色体易位t 15 17 q22 q21 95 以上的患者可检测到PML RAR 融合基因 患者易合并弥漫性血管内凝血 DIC 和纤维蛋白溶解 20世纪80年代引入全反式维甲酸 all transretinoicacid ATRA 治疗本病 目前 基于ATRA的诱导缓解治疗 约90 的初治APL患者可达CR 缓解后继续予含有ATRA的缓解后化疗 约70 的患者可以治愈 18 APL的不良预后因素 1 FLT3ITD突变 2 其他染色体异常 3 高白细胞计数 10 109 L WBC 10 109 L的APL长期缓解率可达90 而WBC 10 109 L者仅为60 70 高危组 19 ATRA 是APL诱导缓解治疗的首选药物 单用或与细胞毒药物联合应用可以使90 以上的APL患者达CR 诱导缓解时ATRA的常规剂量为25 45mg m2 d 也有采用小剂量ATRA15mg m2 d的报道 连续口服 有效者平均用药35 45天 范围1 3个月 达CR ATRA治疗的主要问题在于用药1 2周后患者都有外周血白细胞数升高 一般可达治疗前白细胞数的5 20倍 甚至百倍以上 以及发生与此相关的维甲酸综合征 20 维甲酸综合征发生率6 31 主要表现为发热 呼吸困难 肺间质浸润 心包 胸膜渗出 水贮留 肾损害和心功能衰竭等 本综合征原因不明 多发于治疗前体内白血病细胞高负荷或治疗中白细胞数迅速增高的患者 中位发生时间为ATRA治疗的7 11天 发生维甲酸综合征时的白细胞计数多在30 109 L以上 一旦发生维甲酸综合征 及时 足量的应用糖皮质激素 如地塞米松10 40mg d 切实有效 21 研究者ATRA总例数CR率预计EFS使用时期化疗ATRA 化疗化疗化疗 ATRAFenaux等诱导期10181 91 21 64 1997 Tallman等诱导期和32767 67 57 92 1995 或缓解后Kanamura等诱导期17370 89 48 75 1995 初治APL单用化疗和ATRA加化疗的疗效比较 22 APL诱导治疗期间是否应用细胞毒药物 1 Initialleukocytesare 3000 5000 ml cytotoxicdrugsshouldbeconcomitantlyaddedtoATRA 2 Patientshave 10000 mlleukocytes concomitantuseofmoreintensivechemotherapyisindispensable JALSGAPL929 andMRCAPL 23 砷制剂 早在1970s砷制剂即已用于APL治疗 主要是As2O3的应用 As2O3可以诱导早幼粒细胞分化 凋亡 初治患者CR率可达90 复发患者再CR率大于60 但限于其毒性 主要用于复发和ATRA耐药患者的治疗 As4S4 治疗缓解率达80 包括分子生物学缓解 24 Ohno等 2003 提出APL的治疗策略 1 早期发现 早期诊断 2 诱导治疗阶段 高白细胞患者采用ATRA 化疗 3 予至少2 3疗程的强化巩固治疗 4 巩固治疗后若无多药耐药的发生 可停止治疗 5 巩固治疗后若多药耐药基因阳性 可予ATRA 6MP和MTX As2O3或强化治疗维持 也可试用新的维甲类药物 Am80 CMA676或其他新药 6 预防性鞘注MTX和AraC 尤其是高白细胞患者 7 血液学或分子生物学复发患者可用As2O3再诱导 或Am80 脂质体ATRA CMA676或ATRA联合细胞毒药物治疗 8 50岁的复发患者可以选择异基因干细胞移植 25 Estey 2005 归纳了APL的缓解后治疗策略 观点1 欧洲APL和西班牙PETHEMA组为代表 缓解后采用蒽环类为基础的化疗2 3疗程 ATRA 6 MP MTX维持治疗至两年 观点2 GIMEMA临床试验结果 认为缓解后巩固治疗3疗程后 再予维持治疗无意义 推测 这种差异的来源可能与巩固治疗中阿糖胞苷的用量有关 26 新的观点 1 巩固治疗中在蒽环类药物的基础上加用AraC和ATRA可以降低复发率 即使在不维持治疗的患者 2 AraC的应用对APL有益 3 AS2O3和ATRA联合应用较单药应用效果更好 PML RAR 下降显著 可以减少化疗的应用 更适合于老年患者 4 高危组患者建议采用AS2O3诱导治疗 缓解后予ATRA AS2O3 化疗的联合治疗方案 5 抗CD33抗体 HUM195 美国协作组采用ATRA AS2O3 mylotarg治疗高危APL 27 AraC在初治APL中的作用 Ades 2004ASH EuropeanAPLGroup s A组 ATRA45mg m2 d至CRDNR60mg m2 d 3第3天开始AraC200mg m2 d 7巩固1 DA同诱导缓解方案巩固2 DNR60mg m2 d 3AraC1g m2 q12h 4d维持治疗 3个月服ATRA15天 6 MP和MTX连续应用至2年 B组 不含AraC 余同A组方案 28 结果 例数CR2年复发率EFSOSA组 80例98 3 8 93 6 97 4 B组 87例94 11 9 83 4 89 9 29 EvaLengfelder CriticRevOncol Hematol56 2005 261 274 30 国内 沈志祥教授等于2004年发表的关于ATRA 三氧化二砷 As2O3 ATRA As2O3三组诱导治疗方案治疗APL ATRA As2O3联合诱导治疗可以缩短达CR的时间 提高无病生存 31 二 急性髓系白血病 AML 的治疗AML的治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗 巩固 由于治疗开始前多无细胞遗传学资料 多数诱导缓解治疗方案根据患者年龄 身体状况 前驱血液病史或其它恶性肿瘤病史而定 32 一 年龄 60岁 无前驱血液病史1 诱导治疗建议采用标准的诱导缓解方案 即含阿糖胞苷 Ara C 和蒽环类 包括米托蒽醌 的方案 1 HD AraC 蒽环类或米托蒽醌 1疗程 2 SD AraC 100 200mg m2 d 7天 蒽环类 45mg m2 d 3d 或米托蒽醌 7 3方案 可能需2疗程 根据ALSG AustralianLeukemiaStudyGroup 的资料 两种方案的CR率无差别 但前者的中位缓解期优于后者 45 12个月 33 2 诱导后治疗 1 SD AraC 蒽环类或米托蒽醌治疗后 A 有较多残留原始细胞者可采用SD AraC 蒽环类或米托蒽醌 5 2方案 HD AraC 进入临床试验 或行同胞相合的BMT或无关供者的BMT B 明显的血细胞减少 但无增生不良者可采用SD AraC 蒽环类或米托蒽醌 5 2方案 C 增生不良者 细胞面积 10 20 残留的原始细胞 5 10 等待恢复 34 2 HD AraC 蒽环类或米托蒽醌治疗后 A 有较多残留的原始细胞者进入临床试验 或行同胞相合的BMT或无关供者的BMT B 明显的血细胞减少 但无增生不良者等待恢复 C 增生不良者等待恢复 35 2006NCCN关于AMLCR后治疗的选择 1多疗程的大剂量Ara C2一个或多疗程大剂量Ara C巩固 继而行自身造血干细胞移植同胞相合的或无关供体的异基因干细胞移植 移植选择的影响因素 1 预测标准化疗的复发率较高 2 移植相关的发病率和死亡率 3 挽救治疗措施 36 细胞遗传学分组 A 较好细胞遗传学改变 inv 16 t 8 21 t 16 16 B 中等预后细胞遗传学改变 正常核型 单纯 8 t 9 11 其它不属于良好预后或较差预后的染色体核型 C 不良预后细胞遗传学改变 复合异常 7 5 7q 5q 11q23异常 t 9 22 inv 3 t 3 3 t 6 9 37 完全缓解 CR 者的分组治疗 A 伴较好细胞遗传学改变者 接受4疗程的HD AraC 3g m2 q12h 第1 3 5天 治疗 或予1疗程的HD AraC巩固 后行自体BMT B 伴中等预后细胞遗传学改变者 治疗选择有三 进入临床试验 BMT 同胞相合供体或自体 4疗程的HD AraC 3g m2 q12h 第1 3 5天 治疗 C 伴不良预后细胞遗传学改变者 进入临床试验或同胞相合供体 无关供体的BMT 38 多疗程 3 4疗程 HD AraC治疗已成为伴良好细胞遗传学改变和中等预后细胞遗传学改变患者的标准巩固治疗 CALGB根据患者的细胞遗传学改变分组 采用这种治疗的无病生存率分别为60 30 12 未达缓解者可进入临床试验或同胞相合供体 无关供体的BMT 采用BMT治疗仍可有25 30 的患者取得长期无病生存 39 2005NCCN不良预后因素增加1 FLT3配体突变 正常核型的AML伴FLT3突变者5年生存率20 无突变者为42 建议正常核型的AML患者常规进行FLT3检测 2 MLL基因partialtandemrepeat 40 2005NCCN 考虑有行Allo BMT必要的初诊患者均应考虑HLA配型 包括 55岁以下 不伴有良好染色体核型改变或有前期MDS病史的患者 2006年NCCN认为 发病时高WBC CD56 FLT3异常或两疗程未达CR的患者预后很差 他们的标准治疗是应进入临床试验 41 复发患者 60岁 的治疗 A 早期复发 6个月 进入临床试验 已找到供体者可行同胞相合的BMT或无关供体的BMT B 晚期复发 6个月 者有以下治疗选择 进入临床试验 已找到供体者可行同胞相合的BMT或无关供体的BMT 重复原来有效的诱导治疗方案 晚期复发患者 60岁以下 2005NCCN 用原诱导方案或新药再诱导 达CR2后考虑行ABMT 第1次缓解期保存的自体骨髓 或Allo BMT 同胞或无关供者 42 二 年龄 60岁 临床一般情况较好1 诱导治疗临床试验或SD AraC 100 200mg m2 d 7天 蒽环类或米托蒽醌 7 3方案 可能需2疗程 43 2 诱导后治疗 A 有较多残留的原始细胞者采用SD AraC 蒽环类或米托蒽醌 5 2方案 HD AraC 进入临床试验 或行同胞相合的BMT或无关供者的BMT B 血细胞明显减少 但无增生不良者可采用SD AraC 蒽环类或米托蒽醌 5 2方案 C 增生不良者 细胞面积 10 20 残留的原始细胞 5 10 等待恢复 44 3 CR者治疗选择包括 A 临床试验 B SD AraC 100 200mg m2 d 5 7天 1 2疗程 蒽环类 C 年龄60 70岁 一般状况良好 肾功能正常 肌酐清除率 70ml min 正常或预后较好的核型异常患者可接受AraC1 1 5g m2 d 4 6个剂量 1 2疗程 D 另外 降低预处理强度的异基因BMT也不失为一个可行的选择 45 4 复发患者的治疗 A 早期复发 6个月 进入临床试验 支持治疗或CD33抗体治疗 B 晚期复发 6个月 者有以下治疗选择 进入临床试验 重复原来有效的诱导治疗方案 CD33抗体治疗 46 三 年龄 60岁 有前驱血液病史或为治疗相关性AML 进入临床试验或行异基因BMT 四 伴有严重的脏器功能异常 与白血病无直接关系 的任何年龄患者采用最好的支持治疗 47 2005AML患者的治疗补充意见 1 采用HD AraC诱导治疗的患者 停化疗第7 10天复查骨髓 若仍残存较多白血病细胞 再用HD AraC治疗缓解的可能较小 应进入临床试验 缓解后行同胞相合的Allo BMT 若无供体 进入临床试验 2 双表型急性白血病 对AML治疗方案无效者 用ALL方案可能有效 48 三 中枢神经系统白血病 CNSL 的诊断和治疗NCCN不建议在诊断时即对无症状的患者行腰穿检查 有头痛 精神混乱 感觉改变的患者应先行放射学检查 排除神经系统出血或感染 这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起 可通过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决 若体征不清楚 无颅内出血的证据 可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况下行腰穿 脑脊液中发现白血病细胞者 应在全身化疗的同时鞘注Ara C和甲氨喋呤 49 也不建议对大多数CR患者进行常规的CNSL筛查 但治疗前WBC 100 109 L或单核细胞白血病患者例外 脑脊液阳性者应予鞘注化疗药 50 一 腰穿阳性 诊断时有症状1 无局部神经损伤 2次 周鞘注化疗药物直至脑脊液正常 以后每周1次 4 6周 2 局部神经损伤和 或放射线检查发现引起神经病变的绿色瘤主张放射治疗 若采用鞘注 则2次 周鞘注化疗药物直至脑脊液正常 以后每周1次 4 6周 二 CR1后检查腰穿阳性但无症状2次 周鞘注化疗药物直至脑脊液正常 若患者接受HD AraC治疗 应定期查脑脊液 至恢复正常 51 四 支持治疗 一 一般原则1 不再提倡在诱导或巩固治疗期间常规进行肠道消毒和预防性抗生素 包括抗真菌药物 的应用 2 老年患者化疗结束后即可考虑应用生长因子 3 保护性隔离措施 52 4 血制品的应用 输注的血小板和红细胞均过滤或照射 可以避免血小板同种免疫的发生 降低巨细胞病毒感染率 降低免疫抑制患者发生GVHD 移植物抗宿主病 的机率 输血指征 A Hgb 80g L或出现贫血症状时输注红细胞 B 血小板计数 10 109 L或有出血表现时输注血小板 C 准备行BMT的患者输注的血制品应进行CMV检测 53 5 WBC 100 109 L或有白细胞淤滞症状者可进行白细胞分离 肿瘤溶解的预防主要是碱化利尿和别嘌呤醇治疗 6 应用大剂量阿糖胞苷的患者应予盐水或皮质激素滴眼液滴眼 至停药后24小时止 54 7 大剂量阿糖胞苷治疗的患者应密切监测肾功能 注意神经毒性的出现 尤其是肾功能不全或60岁以上 A 由于肿瘤溶解血肌酐迅速升高的患者应停用大剂量阿糖胞苷 B 神经系统查体有异常或出现神经系统症状的患者阿糖胞苷应减量或不再应用大剂量阿糖胞苷 8 治疗前WBC 100 109 L或单核细胞白血病患者缓解后应注意腰穿监测 55 五 AML疗效标准 2004 1 完全缓解 CR A 中性粒细胞 1 5 109 L B 血小板 100 109 L C 外周血无白血病细胞 D 骨髓细胞面积 20 各细胞系分化成熟正常 E 骨髓幼稚细胞 5 无Auer小体 F 无髓外白血病 如CNSL或软组织 56 2 治疗失败 未达CR标准者 3 复发 CR患者外周血中出现幼稚细胞或骨髓中幼稚细胞超过5 无其它原因 如骨髓再生或同时应用G CSF GM CSF 4 一小部分患者骨髓中红系 粒系