霍奇金淋巴瘤55950ppt课件

霍奇金淋巴瘤治疗进展 东兴区人民医院肿瘤科杨小林 病例举例 患者周蓉 女 34岁 住院号2032278入院前1年余 即2010年 无明显原因出现发热伴颈部包块 盗汗 在当地医院行抗炎 对症治疗后好转 后反复出现发热伴颈部包块 最高时体温达39 发病约3月后到四川省人民医院行左颈部包块针吸检查示 慢性淋巴结炎 颈部彩超示 双颈多个异常淋巴结肿大 左侧最大约4 2 2 1cm 右侧最大约1 4 1 5cm 后行左颈部包块活检示 左颈部淋巴结结构破坏在炎性细胞背景中可见单核 双核R S细胞侵润 免疫表型 R S细胞CD15 CD30 背景B淋巴细胞CD20 T淋巴细胞CD3 MPO粒细胞 CD68组织细胞 ALK CD10 BCL Mum CD21 HMB 45 CK Ki 67阳性率约40 原位杂交 Fish EBER 符合霍奇金淋巴瘤 混合细胞型 患者于2011 5 4到省肿瘤医院淋巴瘤科就医 骨髓检查未见异常 增强CT示 双颈 纵膈内多发肿大淋巴结 双肺散在斑片影 肝左外叶小囊肿可能 脾脏内异常密度影 腹膜后及右髂血管旁见多个软组织结节 考虑肿瘤所致可能性大 盆腔内少量积液 诊断明确为 霍奇金淋巴瘤 混合细胞型 侵及双侧颈部 纵膈内 腹膜后 右侧髂血管旁及脾脏 B期 于2011年5月9日 6月8日 7月6日 8月3日行ABVD方案化疗共4个周期 VDS4mg BLM15mg EPI50mg DTIC0 5 d1 15 q28d 1周期 同时于对症支持等治疗 治疗期间出现骨髓抑制 予G CSF升白后好转 2011年8月29日第五次入我科治疗 复查CT后疗效评价 PR 排除化疗禁忌后 于8月31日 9月29日 再次行ABVD方案化疗2个周期 治疗结束后用PET CT评价疗效示 CR 并于2011年10月27日 11月22日行第7 8周期ABVD化疗后出院 淋巴结区域定义 AnnArbor分期将淋巴结区域定义为 1 韦氏环 11 盆腔淋巴结 2 耳前 耳后 12 腹股沟和股三角淋巴结 颈部和锁骨上淋巴结 13 腘窝淋巴结 3 锁骨下淋巴结 4 纵膈淋巴结 5 肺门淋巴结 6 腋窝和胸部淋巴结 7 滑车上淋巴结 8 腹主动脉旁淋巴结 9 脾 10 肠系膜淋巴结 背景 霍奇金淋巴瘤 Hodgkinlymphoma HL 是来源于淋巴组织的恶性肿瘤 它可发生于淋巴结内或淋巴结外 但多数原发于淋巴结内 预后较好 欧美霍奇金淋巴瘤发病率占淋巴瘤的30 约3 10万 我国霍奇金淋巴瘤的发病率稍低占10 约 1 4 6 5 10万 占全部恶性肿瘤的0 2 男性与女性的比例为1 4 1 10岁前罕见 两次年龄高峰的分布分别为15 34岁和60岁以后 2008HL的WHO分类 一 结节性淋巴细胞为主型 NLPHL 约占HL的5 6 为成熟B细胞肿瘤 免疫表型 CD20 CD30 CD15 此型HL的2 6 5 可转化为NHL 二 经典型 cHL 结节硬化型 cHL NS 为最常见的HL亚型 占全部HL的50 70 预后相对较好 淋巴细胞消减型 cHL LD 少见 占HL的5 预后较差 此类型可能与HIV感染有关 预后差 富于淋巴细胞型 cHL LR 此型HL无后期复发特点 混合细胞型 cHL MC 是第二常见的HL亚型 占HL得25 35 预后一般 病因及发病机制 HL可见特征性RS细胞 cHL中RS98 起源于B淋巴细胞 细胞数量的增减反应了肿瘤侵袭力的消长 HL的发病可能与下列因素相关 1 转录因子网络下调和B细胞表型丢失 HRS细胞极少或不表达细胞典型表型 并获得不良的IVG基因突变 一些调节B细胞特异基因的关键转录因子在HRS细胞中不表达显著下降 LP细胞丢失了B细胞的部分表型 但不然HRS细胞明显 2 NF kB活性增强 HRS和LP细胞可能是不同基因损伤导致NF kB活性增加 3 EB病毒感染 40 HL的HRS细胞有EB病毒的感染 而EB病毒 病例所有的HRS细胞均带该病毒 4 局部微环境 微环境中CD4 Th细胞比例增高有助于HRS的存活和生长 病理 病理特点主要表现为淋巴结正常结构全部或部分破坏 病变由肿瘤和非肿瘤性炎症背景细胞组成 可见特征性的RS细胞 临床表现 一 无痛性 进行性淋巴结肿大HL的典型表现 最常见于颈部 腋下 纵膈 也可见于腹股沟 腹膜后和盆腔淋巴结 肿瘤多沿相邻淋巴结区发展 较少发生跳跃式发展 仅9 发生结外侵犯 二 全身表现可有发热 盗汗 体重下降等B组症状 也可由皮肤瘙痒 贫血 乏力等其他症状 其中发热较为常见 骨髓和中枢神经系统受累较少 贫血常见于晚期患者 有B组症状和贫血都是不良预后因素 临床表现 各亚型的临床特点一 结节性占HL的5 男性为主 发病年龄为30 50岁 无痛性淋巴结肿大为主要临床表现 一般侵犯外周淋巴结 较少侵犯纵膈 脾和骨髓 一般无大块病变 就诊时多为早期 很少出现全身症状 80 90 的病例经过治疗可达完全缓解 并能存活10年以上 3 5 的病例可能转化为大B细胞淋巴瘤 二 经典型霍奇金淋巴瘤 cHL 占HL的95 常有年轻和老年两个发病高峰 无痛性淋巴结肿大为主要临床表现 75 颈部首发 纵膈常受累 20 累及脾脏 骨髓少于5 其他结外侵犯少见 纵膈受累多见于结节硬化型 腹主动脉旁淋巴结核脾脏受累多见于混合细胞型 预后 NLPHL或cHL LR较好 cHL LD最差 cHL NS和cHL MC居中 相关检查 血液学检查可有中性粒细胞增多及不同程度的嗜酸粒细胞增多 疾病早期可发生淋巴细胞减少 到晚期更为显著 血沉增快 粒细胞碱性磷酸酶活性增高 血清结合珠蛋白 血清铜以及其他急性期反应物的增加往往反映疾病活跃贫血常为低色素和小细胞性的 通常发生于疾病晚期 本病晚期的贫血与铁的再利用的缺陷有关 可能出现脾功能亢进 主要见于脾脏明显肿大的病人 血清碱性磷酸酶增高通常表明骨髓或肝脏受累 或二者同时受累 少数患者可并发Coombs试验阳性或阴性溶血性贫血 相关检查 影像学检查 治疗前 治疗中 疗程结束后 1 常规检查B超 浅表淋巴结及肝脾X线 胸片 胃肠道造影增强CT 深部淋巴结2 PET和PET CT 鉴别良 恶性 特异性高 但有假阳性建议化疗后3 4周 或放疗后8 12周再行PET检查 以降低假阳性 化疗后CT检查CR PET阳性 应考虑放疗 若PET阴性 即使有部分肿物残留 可能是纤维组织 无存活的肿瘤细胞 可密切随访 相关检查 骨髓检查本病晚期 骨髓穿刺可能发现典型RS细胞或单个核的类似细胞 针吸涂片检出率较低 为7 30 活检检出率可提高10 30 双侧或多点检查可使阳性率进一步提高5 10 病理组织学检查系诊断本病的主要依据 应选取较大的淋巴结完整取出 避免挤压 迅速置固定液中送检 尽量避免选取腹股沟淋巴结 因常有慢性炎症改变 混淆诊断 霍奇金病的组织学诊断 必须发现R S细胞 其典型形态为巨大双核或多核细胞 直径25 30um 核仁巨大而明显 临床分期标准 I期侵犯单个淋巴结区域 I 或个结外器官或部位 IE II期侵及横隔一侧的2个或2个以上淋巴结区或局限性的结外器官或部位 并注明受侵淋巴结区数目 如写为 III期侵犯膈肌两侧的淋巴结区域 III 可伴有单个结外器官或部位的侵犯 IIIE 或脾侵犯 IIIS 或两者均受侵犯 IIISE 脾门 腹腔或门脉旁淋巴结受累 III1 或腹主动脉旁 髂动脉或肠系膜动脉旁淋巴结受累 III2 IV期广泛侵犯1个或多个结外器官或组织 伴有或不伴有淋巴结的侵犯 肝或骨髓受累为IV期 根据患者有无临床症状 又可进一步分组 A无全身症状 B有全身症状 不明原因的发热 38 盗汗 6个月内体重下降 10 E由一个淋巴结部位局部扩散引起的单一结外部位受累 X块型 在T6 T7水平纵隔宽度大于胸腔直径的三分之一 或肿块最大直径 10cm NCCN预后不良因素 大肿块 纵胸比 1 3或肿块 10cm 血沉 50mm每小时 3个淋巴区域受侵 B症状 注 1 血沉快是指ESR 50mm h 伴有B组症状者ESR大于等于30mm h2 巨大肿块 胸片显示纵膈肿块最大横径与最大胸腔横径之比 1 3 或肿瘤最大径与胸5 6椎体水平的胸腔横径之比 35 或CT片显示任何肿块最大径大于10cm 国际预后评分 IPS 目前采用IPS来判断进展期患者的预后 1 白蛋白小于40g L 2 血红蛋白小于105g L 3 男性 4 年龄 45 5 期病变 6 WBC增多大于或等于15 106 L 7 淋巴细胞减少小于0 6 106 L或总数小于8 每项为1分 0 1 2 3 4及大于等于5分组的无进展生存分别为84 77 67 60 51 42 鉴别诊断 1 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 形态学有相似处 均可表达CD30 ALCL瘤细胞更加丰富 单个核细胞为主 偶见多核细胞 有hallmark细胞 可借助CD15 CD43 EMA鉴别 2 弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL NLPHL应与之鉴别 均可出现CD20阳性的肿瘤细胞 CD30 CD15均可阴性 DLBCL以单个核瘤细胞为主 无 爆米花样 肿瘤细胞 背景T淋巴细胞散在分布 不成结节状 少数NLPHL可转为DLBCL 鉴别诊断 值得注意的是R S细胞并非霍奇金病所特有 在其他一些疾病情况下 例如传染性单核细胞增多症 EB病毒感染 使用苯妥因钠后等 亦可能出现R S细胞 故尚须结合全面组织学改变作出诊断 霍奇金病应与由传染性单核细胞增多症 弓形虫病 巨细胞病毒 非霍奇金淋巴瘤或白血病引起的淋巴结病鉴别 其临床症状也可能与肺癌 类肉瘤 结核以及以脾肿大为突出表现的各种疾病相混淆 治疗NCCN关于HL的治疗方案 IA IIA期 可单用ABVD 2疗MOPP 放疗为主无大肿块者程或联合放疗StanfordVDT30GyI II期有大ABVD 4疗程MOPPIF RT36Gy肿块者BEACOPPIIB无大肿块ABVD 4 6疗程或MOPPIF RT36Gy者StanfordV 12周BEACOPP有大肿块的ABVD 6疗程或MOPP或对脾脏受累和原IIB期和StanfordV 8周MOPP ABVD方案发灶 5cm 30 40GyIII IV期交替应用StanfordV esc BEACOPP残存病灶或复解救方案可选用StanfordV方案 BEACOPP或esc 发者BEACOPP可选择大剂量的化疗联合自体干细胞移植 常用化疗方案 ABVD方案阿霉素 ADM 25mg m2 d1 15 博来霉素 BLM 10mg m2 d1 15 长春新碱 VCR 1 4mg m2 总量小于2mg d1 15 达卡巴嗪 DTIC 375mg m2 d1 15MOPP方案氮芥 6mg m2 iv d1 8 长春新碱 1 4mg m2iv d1 8 甲基苄肼 100mg m2 p o d1 14 强的松 40mg m2 d1 14 该方案对有明显的生存毒性 故现少用 BEACOPP方案博来霉素 10mg m2 iv d8 VP 16 100 200mg ivd1 3 阿霉素 30mg m2 iv d1 环磷酰胺 650 1200mg iv d1 长春新碱 1 4mg m2 iv d8 甲基苄肼 100mg m2 p o d1 14 强的松 40mg m2 p o d1 14 最大累积量的问题 注意恩环类药物的心脏毒性及最大累积量 多柔比星 ADM 500 550mg 吡柔比星 THP 900mg 表柔比星 EPI 900mg 而右丙亚芬可预防或减少恩环类的心脏毒性 顺便提下 博来霉素BLM 220mg 卡莫司汀BCUN 1200mg 放疗原则 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤IA IIA期累及野放疗30 36Gy经典型霍奇金淋巴瘤I II期无大肿块化疗后CR者 累及野放疗30Gy化疗后PR者 累及野放疗30Gy 残留病灶加量至36 40GyI II期大肿块化疗后CR者 累及野放疗30Gy 原大肿块处加量至36Gy化疗后PR者 累及野放疗36Gy 残留病灶加量至36 40GyIII IV期大肿块化疗后大肿块病灶处放疗36 40Gy 早期HL的治疗 早期HL单纯放疗可以获得治愈 但复发率较高德国GHSGHD7研究2周期ABVD 扩大野放疗 复发率3 2周期单纯放疗 复发率22 结论 单纯放疗复发率明显高于放化疗综合方案大范围放疗的远期毒副作用 肺纤维化 心包积液或胸腔积液 心肌梗死 二次肿瘤等 综合治疗代替了放疗为主的经典治疗 化疗结合受累野放疗是早期HL的基本治疗原则 早期HL的治疗 综合治疗1 预后较好者 临床I II期 无不良预后因素者 选用一线ABVD或StanfordV方案2 4周期 然后行受累野照射20 30Gy 早期NLPHL可以采用单纯受累野照射 GHSGHD10研究表明 2周期ABVD 20GyIFRT成为GHSG治疗预后良好的早期HL的新标准 早期HL的治疗 综合治疗2 预后不良者 临床I II期 有 一个不良预后因素者 选用一线联合化疗方案治疗4 6个周期 方案包括ABVD MOPP ABV StanfordV esc BEACOPP等 联合受累野照射30 36Gy GHSGHD11研究表明 强烈化疗 如BEACOPP联合低剂量放疗如20Gy 即可使患者获益 进展期 复发难治HL的治疗 进展期HL常规治疗仍以化疗联合受累野照射的综合治疗为主1 化疗 1 ABVD方案是公认的金标准 其治疗的反应率和无进展生存及毒性 耐受情况均优于其他方案 MOPP ABVD或MOPP ABV的OS不优于ABVD 而毒性增加 2 StanfordV方案 毒性可接受 3 BEACOPP方案和强化BEACOPP方案 德国GHSG设计的强化BEACOPP方案OS高于ABVD 2 放疗 化疗联合受累野照射 剂量30 36Gy多个实验表明化疗达到CR后继续进行放疗并没有显示更好的效果 而且继发AML MDS的几率明显增加 对于化疗后达到PR的患者进行补充放疗效果较好 BEACOPP方案 方案中删去COPP ABVD方案中的长春碱和达卡嗪 加入依托泊甙同原方案相比 化疗间期缩短 剂量密度加强增加环磷酰胺 阿霉素和依托泊甙的剂量 化强度进一步加强HD9试验证实BEACOPP剂量爬坡方案疗效佳 进展期 复发难治HL的治疗 复发性和难治性HL1 定义难治性HL 在初治时淋巴瘤进展 或者虽然治疗还在进行 但是通过活组织检查已经证实肿瘤的存在和进展复发性HL 诱导治疗达到CR至少1个月以后出现复发的HL 经联合化疗达到CR出现复发有两种情况 1 经联合化疗达到CR 但缓解期 1年 即早期复发 2 经联合化疗达到CR后缓解大于1年 即晚期复发 难治和复发主要集中在进展期的患者 早期复发和晚期复发的20年存活率分别为11 和22 晚期复发者约40 可以使用常规剂量化疗而达到治愈 难治性HL预后最差 长期无病存活率在0 10 进展期 复发难治HL的治疗 预后因素 KPS评分一线治疗后有短暂缓解年龄较小KPS高评分 一线治疗后有短暂缓解的年龄较小患者的5年总存活率为55 而年龄大 全身状况差且没有达到缓解的患者5年存活率为0 进展期 复发难治HL的治疗 挽救治疗1 放疗缓解后复发病例的解救治疗 初治放疗达CR后复发者对解救化疗敏感 90 可达到第二次CR 70 以上可长期无病存活 疗效与初治病例相似放疗缓解后复发病例一般不首选大剂量化疗 HDCT 和自体干细胞移植术 ASCT ABVD方案解救疗效优于MOPP 进展期 复发难治HL的治疗 挽救治疗2 解救放疗 SRT 对于首程治疗未用放疗的复发患者 若无全身症状 或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发的患者SRT治疗有效 SRT对化疗失败后HL患者的局部病灶效果好 长期缓解率高 特别是对于不适合作大剂量化疗加自体干细胞移植的患者SRT仍是一个很好的选择 进展期 复发难治HL的治疗 挽救治疗3 解救化疗 初治后复发较晚 首次化疗 后大于 年 因年龄和 或 其他疾病不适于进行ASCT的患者使用标准剂量化疗可能更有益 Mini BEAM方案 dex BEAM方案和DHAP方案等多种解救方案可供选择 但尚无随机对比研究确定何种方案疗效更佳 由于大多数患者进行解救化疗的目的是使其能进行ASCT 因此 理想的解救方案应高效 毒副反应可承受及不损害后期PBSC动员 进展期 复发难治HL的治疗 新方案治疗1 吉西他滨 GEM 加强治疗后失败的患者中50 对GEM治疗有效 10 20 可达CR 有两个研究机构显示GEM联合顺铂和皮质激素的总反应率达75 2 长春瑞滨 NVB 25mg m2 d1 5 联合异环磷酰胺 IFO 3000mg m2 d1 4 主要副作用是神经病变3 吉西他滨联合长春瑞滨 即IGEV联合化疗方案 IFO2000mg m2 d1 4 GEM800mg m2 d1 4 NVB20mg m2 d1 泼尼松100mg m2 d1 4 高剂量化疗 放疗加造血干细胞移植 自体骨髓移植 ABMT 与自体外周血干细胞移植 auto SCT 疗效无明显差异1 预处理方案 CBV BEAM Cy YBI TLI等 目前仍没有一个随机试验研究HL移植的最佳预处理方案回顾性研究显示TBI 和BU MEL为基础的方案疗效相当 因TBI可能有二次肿瘤及造血系统损伤 目前建议单用化疗为预处理 2 适应症 1 初次化疗达到CR 2 复发时伴有B症状者 3 结外复发者 4 照射过的淋巴结复发者首次复发的HL应用自体移植尚存争议 特别是仅未照射的淋巴结复发及初治达CR持续1年以上复发者 经扩大范围照射或非交叉方案化疗均有一定CR 但很多研究表明采用HDC ASCT可提高长期生存率 高剂量化疗 放疗加造血干细胞移植 移植时应注意的情况1 经检查确认骨髓中无肿瘤细胞侵犯时才可采集干细胞2 化疗次数越多 采干成果的可能性越低 尤其是应用细胞毒性药物时3 移植患者获得造血重建需要一个较长过程 故移植后一段时间内应该实施化疗 移植后可根据患者情况行放疗4 移植时肿块越小预后越好 CR后再进行移植者预后最好 高剂量化疗 放疗加造血干细胞移植 影响HDC HSCT疗效的因素1 移植时肿瘤对化疗的敏感性5 病灶组织硬化情况2 移植时患者的病情6 移植前的病程3 移植前的化疗次数7 年龄4 移植时最大肿瘤的体积8 缓解期