卵巢癌治疗进展PPT课件.ppt

泰素治疗卵巢癌 卵巢癌 泰素作为一线治疗方案GOG111研究EORTC NCICOV10研究 卵巢癌 GOG111研究 治疗方案方案1 环磷酰胺750mg m2顺铂75mg m2方案2 泰素135mg m2 24小时顺铂75mg m2 大样本的晚期卵巢癌患者 每3周一个周期 共6个周期 McGuireWP etal NEnglJMed1996 334 1 6 卵巢癌 GOG111研究 结果参数环磷酰胺 顺铂泰素 顺铂有效率60 73 P 0 011 临床完全缓解率31 51 P 0 01 总无病生存率24 40 无进展生存期13月18月 P 0 0001 总生存期24月38月 P 0 0001 卵巢癌 OV10研究 治疗方法方案1 环磷酰胺750mg m2顺铂75mg m2方案2 泰素175mg m2 3小时顺铂75mg m2 IIB IV期患者 每3周一周期 最多为9个周期 PiccartJM etal JNatlCancerInst2000 92 699 708 卵巢癌 OV10研究 结果参数环磷酰胺 顺铂泰素 顺铂有效率66 77 临床完全缓解率36 50 无进展生存期12月16 6月 p 0 0005 总生存期25月35月 p 0 0016 卵巢癌 泰素的重要作用泰素加铂类药物化疗效果明显好于仅含铂类的化疗方案 卵巢癌 顺铂和卡铂的比较 研究方案GOG158研究AGO研究 DuBois等 卵巢癌 AGO研究 治疗方法方案1 泰素185mg m2 3小时顺铂75mg m2方案2 泰素185mg m2 3小时伯尔定AUC6 IIB IV期患者 每3周一个周期 共6个周期 泰素 伯尔定泰素 顺铂TAXOL185mg m2 3hTAXOL185mg m2 3h伯尔定AUC6顺铂75mg m2q21d 6周期q21d 6周期疗效CR OR n 148 31 68 36 80 中位无疾病进展69周71周1年生存率91 92 毒性3 4级粒细胞减少32 18 3 4级血小板减少9 2 2级神经毒性10 33 恶心 呕吐6 18 病灶可测量病例 p 0 05 p 0 001 卵巢癌 AGO研究 n 798 卵巢癌 GOG158研究 治疗方法方案1 泰素135mg m2 24小时顺铂75mg m2方案2 泰素175mg m2 3小时伯尔定AUC7 5 III期患者 残留病灶 1cm 每3周一个周期 共6个周期 OzolsRFetal JClinOncol2003 21 3194 3200 卵巢癌 GOG158研究 n 840 泰素 伯尔定泰素 顺铂TAXOL175mg m2 3hTAXOL135mg m2 24h伯尔定AUC7 5顺铂75mg m2q21d 6周期q21d 6周期疗效中位无进展生存20 7月19 4月中位生存57 4月48 7月毒性4级粒细胞减少6 12 3 4级胃肠毒性10 23 1 4级发热16 29 代谢毒性14 27 3 4级血小板减少39 5 卡铂或DDP治疗的无进展生存率和生存率 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 MonthsonStudy Treatment MedianDFS months MedianSurvival months DDP 紫杉醇卡铂 紫杉醇 19 420 7 48 757 4 OzolsRFetal JClinOncol2003 21 3194 3200 DDP Taxolvs卡铂 Taxol治疗复发后生存率 0 12 24 36 48 60 MonthsfromProgression 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 ProportionSurviving TreatmentGroup DDP Taxol卡铂 Taxol Alive 8587 Dead 214191 Total 299278 Notplannedasacomparativetrial 卵巢癌 铂类选择 结论顺铂和卡铂与泰素联合化疗具有相同的效果顺铂和卡铂与泰素联合化疗的毒性反应不同顺铂 泰素 神经毒性和胃肠道反应卡铂 泰素 骨髓抑制和血小板减少 泰素 伯尔定 PC 是晚期卵巢癌一线化疗的 金标准 NationalComprehensiveCancerNetworkClinicalPracticeguidelinesinoncologyv 1 2006 Epithelialovariancancer theAustralianCancerNetworkandtheNationalBreastCancerCentreClinical practiceguidelinesforthemanagementofwomenwithepithelialovariancancer ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis treatmentandfollow upofepithelialovariancarcinoma AnnalsofOncology16 Supplement1 i13 i15 2005 其他紫杉类治疗卵巢癌 SCOTROC研究 治疗方法方案1多西紫杉醇75mg m2伯尔定AUC5方案2泰素175mg m2 3小时伯尔定AUC5 IC IV期 n 1077 每3周一个周期 共6个周期 PaulVasey 爱尔兰妇科协作组ASCO2001 Abstract804 卵巢癌 SCOTROC研究 结果参数多西紫杉醇 伯尔定泰素 伯尔定有效率 标准 66 62 CA 125下降的比率74 75 无瘤生存期15 1月15 4月18个月生存率73 5 76 6 卵巢癌 SCOTROC研究 毒性反应毒性多西紫杉醇 伯尔定泰素 伯尔定骨髓抑制X消化道毒性X高敏反应X水肿X神经系统毒性X 卵巢癌 SCOTROC研究 非血液毒性G3 4度毒性多西紫杉醇 伯尔定泰素 伯尔定呕吐8 4 腹泻5 3 高敏反应11 4 感觉神经病变2 8 运动神经病变1 3 卵巢癌 SCOTROC研究 骨髓抑制毒性多西紫杉醇 伯尔定泰素 伯尔定粒细胞缺乏性发烧10 2 4度粒细胞缺乏 7天12 1 使用G CSF10 4 P 0 001 卵巢癌 SCOTROC研究 结论就疗效而言 两试验方案没有明显差异总毒性反应 泰素方案显然优于多西紫杉醇方案泰素神经系统毒性反应尚需要进一步证实泰素 伯尔定方案仍是治疗的金标准 泰素联合伯尔定是晚期卵巢癌一线化疗的 金标准 晚期卵巢癌的化疗 总之 手术和化疗后约75 患者临床完全缓解 CCR 但复发率 50 长期生存率10 20 提高疗效的可能对策 引入更有效的方案紫杉醇 卡铂 新药腹腔化疗 GOG172 新的细胞毒性药物分子靶向治疗 Avastin等 对复发癌更有效的治疗发明有效的维持治疗 GOG178 Ozols SeminarsinOncology vol29 Suppl1 Feb 2002 32 42 泰素 伯尔定 PC 是晚期卵巢癌一线化疗的 金标准 NationalComprehensiveCancerNetworkClinicalPracticeguidelinesinoncologyv 1 2006 Epithelialovariancancer theAustralianCancerNetworkandtheNationalBreastCancerCentreClinical practiceguidelinesforthemanagementofwomenwithepithelialovariancancer ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis treatmentandfollow upofepithelialovariancarcinoma AnnalsofOncology16 Supplement1 i13 i15 2005 在标准的PC方案中加入第三个新药能否提高疗效 GOG0812 ICON5 Abstract 5002 意大利的III期随机临床研究 Abstract 5003 GOG0182 ICON5 比较泰素 伯尔定联合吉西他滨 或脂质体阿霉素 或拓扑替康治疗晚期卵巢上皮癌或原发性腹膜癌的III期随机临床试验 MichaelABookman MDFoxChaseCancerCenterPhiladelphia PA Procasco25 Abstract5002 GOG0182 ICON5 设计 入选标准 适当的初次手术来确定诊断卵巢上皮癌或原发性腹膜癌FIGO分期为III期或IV期GOG的PS评分为0 1或2分层 镜下可见 理想残留 1cm 或不理想残留 1cm 可测量或者不可测量病灶计划进行间隔性肿瘤细胞减灭术 Procasco25 Abstract5002 GOG0182 ICON5 设计 治疗 泰素 伯尔定标准方案 8个周期 四个试验组 等毒性剂量 8个周期 试验方案最少为4个周期处理 初始不能使用造血细胞生长因子根据最低值和恢复延迟的情况调整治疗剂量不允许二探术不给予维持或巩固治疗利用以CA 125为基础监测疾病的进展 Procasco25 Abstract5002 GOG0182 ICON5 方案 随机化 I 卡铂AUC6 D1 8紫杉醇175mg m2 D1 II 卡铂AUC5 D1 8紫杉醇175mg m2 D1 吉西他滨800mg m2 D1 8 III 卡铂AUC5 D1 8紫杉醇175mg m2 D1 脂质体阿霉素800mg m2 D1 8 IV 卡铂AUC5 D3 4拓扑替康1 25mg m2 D1 8 V 卡铂AUC6 D8 4吉西他滨1g m2 D1 8 卡铂AUC6 D1 4紫杉醇175mg m2 D1 Procasco25 Abstract5002 GOG0182 ICON5 病人特征 其他 未决粘液性透明细胞内膜样腺癌浆液性乳头状 Procasco25 Abstract5002 无进展生存率 随机化后的时间 月 GOG0182 ICON5 无进展生存 Procasco25 Abstract5002 GOG0182 ICON5 结论 加入第三种细胞毒性药物与血液学毒性的增加相关 但是这种毒性是可控制的在所有评价的方案中 加入第三种细胞毒药物与改善患者预后 包括无进展生存和总生存 无关经过25年的发展 卡铂在晚期卵巢癌的治疗中仍然占据主要地位 对于评价一些新药和其他的非铂类药物仍具有影响意义 Procasco25 Abstract5002 一个多中心随机 期研究 紫杉醇 卡铂 PC 和拓扑替康 紫杉醇 卡铂 TPC 治疗 期 首次外科手术后残留肿瘤 1cm 和 期卵巢癌 OC 患者 ScarfoneG ScambiaG RaspagliesiF MangiliG DaneseS PrestiM PetruzzelliF CostaB BolisG 代表第522研究组中的研究者 背景 晚期卵巢癌患者的存活率令人失望 因此希望寻求新方法来提高一线化疗的疗效加入一种对卡铂 紫杉醇联合方案没有交叉耐药的第三个药物好象是一个很有希望的策略拓扑异构酶I抑制剂在对铂类敏感或对铂类耐药的先前未经治疗的卵巢癌患者中被证明有效基于II期数据 1mg m2 天拓扑替康作为3天给药方案 联合卡铂AUC5和紫杉醇175mg m2 第3天用 用药3天后证明是可行且有效的 研究设计 开放性 随机 多中心的 期试验 目标 主要终点 TPC与标准PC方案比较 在第一次诊断卵巢癌后的3年生存率次要终点 评估 TPC和PC比较至疾病进展时间TPC和PC比较总缓解率和缓解间期TPC和PC的毒性和安全性比较主要终点的随访仍在继续 最后发表的数据仅仅是总缓解率和至疾病进展时间的终检数据 每个组大约有31 患者 缓解率 ITT 无进展 自随机化后的时间 天 疾病进展时间 TTP 结论 该试验未能证实在未达到理想肿瘤减灭术或者IV期卵巢癌患者中 标准的紫杉醇 卡铂一线治疗方案中加入第三种药物能够提高试验的次要终点 客观缓解率和至疾病进展时间 TTP 需要进一步的随访和分析以研究三联方案能否较标准的紫杉醇 卡铂方案提高主要终点 总生存期和3年生存率在标准的紫杉醇 卡铂方案的第1 3天增加拓扑替康1mg m2 并没有相应增加血液学和非血液学毒性 只是有少部分三联治疗的患者其3度毒性反应的发生率较标准方案有所增加 提高疗效的可能对策 引入更有效的方案紫杉醇 卡铂 新药腹腔化疗新的细胞毒性药物分子靶向治疗 Avastin等 对复发癌更有效的治疗发明有效的维持治疗或巩固治疗 Ozols SeminarsinOncology vol29 Suppl1 Feb 2002 32 42 维持治疗延长治疗给药治疗至疾病进展巩固治疗初始治疗缓解后进行确定的治疗 维持治疗和巩固治疗 定义 泰素联合铂类初始化疗取得临床完全缓解后 维持治疗或巩固化疗是否可延长晚期卵巢癌患者的生存 SWOG9701 GOG178 Abstract 5005 泰素 铂类一线治疗达到临床完全缓解后比较泰素单药3周期和12周期维持治疗的随机临床试验 分层 泰素静滴 24hvs65随访 Monthlyx1year PE TOX CBC CA 125 3monthsx2years thenq6monthsx2 thenannually M Markmanetal ProcASCO2006Abs 5005 泰素 铂类x5 6 周期临床CR 泰素175mg m 3h q28daysx3 泰素175mg m 3h q28daysx12 研究合理性 泰素 紫杉醇 是细胞周期依赖性药物理论上具有抗血管生成作用长期应用 1 2年 具有较佳的安全性非随机临床经验显示泰素二线治疗晚期卵巢癌可延长疾病稳定时间 M Markmanetal ProcASCO2006Abs 5005 研究设计 卵巢癌和原发性腹膜癌接受泰素 铂类5 6周期治疗达到临床完全缓解 CT扫描正常 CA 125 35 无疾病活动症状 无 1Grade的神经病变随机分组 泰素175mg m2 3h静滴 3周期vs 12周期 q 28day M Markmanetal ProcASCO2006Abs 5005 无进展生存 PFS 12 cycle 22months 3 cycle 14months unadjustedpvalue 0 01 根据分层因素校正的Cox模型分析显示 泰素12周期维持治疗与3周期相比PFS的HR为0 70 p 0 008 当基线CA 125加入到分析模型中 PFS的HR为0 73 p 0 02 M Markmanetal ProcASCO2006Abs 5005 中位生存分析 MS 12 cycle 53months 3 cycle 46months unadjustedpvalue 0 27 根据分层因素校正的Cox模型分析显示 泰素12周期维持治疗与3周期相比MS的HR为0 84 p 0 30 M Markmanetal ProcASCO2006Abs 5005 结论 泰素联合铂类一线化疗达到临床完全缓解后 泰素12周期维持治疗较3周期化疗可明显改善无病生存 22月vs 14月 pvalue 0 01 两个治疗组中位生存相近 p 0 27 探究性分析显示在基线CA 125 10的患者中 泰素12周期维持治疗较3周期化疗可明显改善中位生存 p 0 03 M Markmanetal ProcASCO2006Abs 5005 RandomizedphaseIIItrialofconventionalpaclitaxelandcarboplatin c TC versusdosedenseweeklypaclitaxelandcarboplatin dd TC inwomenwithadvancedepithelialovarian fallopiantube orprimaryperitonealcancer JapaneseGynecologicOncology GJGOG3016 SMIsonishi etal JikeiUniv SchoolofMed 2008ASCOAbstract 5506 ConventionalTC c TC Paclitaxel180mg m2 d1 CarboplatinAUC6 0d1 Q21d 6cycles Dose denseweeklyTC dd TC Paclitaxel80mg m2 D1 8 15 CarboplatinAUC6 0 D1Q21d 6cycles 卵巢癌腹膜癌输卵管癌FIGOStage2 4 2008ASCOAbstract 5506 GJGOG3016 试验方案 R GJGOG3016 研究终点 主要研究终点 无进展生存 PFS 次要研究终点 总生存 OS 有效率 RR 不良反应 生活质量 QOL 2008ASCOAbstract 5506 ClinicalResponse Measurable ofPatients c TC N 135 dd TC N 147 Objectiveresponse5356p 0 72 CR1620 PR3836 NC3129 PD73 NE912 EvaluatedbyWHOcriteria 3 4级不良反应发生率 不良反应事件c TCdd TCPvalue n 314 n 312 No Neutropenia276 80 286 92 0 15 Thrombocytopenia120 38 136 44 0 19 Neuropathy motor43 14 37 12 0 55 Anemia137 44 214 69 0 0001 Febrileneutropenia29 9 29 9 1 Neuropathy sensory86 27 71 23 0 50 EvaluatedbyNCI CTCver2 0 GJGOG3016 结论 与3周1次的传统TC方案相比 剂量密集的每周疗法提高了晚期卵巢癌患者的PFS 27 9vs17 1ms p 0 0015 2年总生存率83 6 vs77 7 p 0 0469 仍在统计中在剂量密集的TC周疗中 血液性毒性较高 神经毒性两组相似 泰素联合卡铂是晚期卵巢癌治疗无法撼动的金标准 增加了泰素剂量强度的每周疗法能够适度提高晚期卵巢癌患者的无病生存率和2年总生存率 复发性卵巢癌目前的治疗 CurrentManagementofRecurrentOvarianCancer 化学治疗 复发性上皮性卵巢癌的化疗化疗敏感病例 重用原方案化疗耐药病例改变化疗程序 Taxol周疗 二线化疗药物 和美新 吉西他宾 健择 脂质体阿霉素 楷莱 草酸铂 以及口服VP16等 需权衡生活质量与治疗肿瘤的利弊关系 AGO OVAR 铂类敏感性的定义 duBoisAetal Zentralblattf rGyn kologie1997 潜在的 铂类敏感性肿瘤先前未化疗或先前铂类为主的化疗有效或先前铂类化疗后无肿瘤存在证据 CR PR NED 和治疗后至复发之间的间期 6个月铂类耐药肿瘤先前铂类治疗无效 NC PD 或先前治疗后至复发的间期 6个月 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 12 24 36 48 60 72 84 Time Months ProbabilityPFS AGOO