MMF在风湿科的应用

MMF在风湿科的应用 聊城市人民医院风湿免疫科石颜军 免疫抑制剂分类 肾上腺皮质激素 可的松 强的松钙调素抑制剂 环孢菌素 FK 506嘌呤合成抑制剂 硫唑嘌呤 吗替麦考酚酯 MMF 咪唑立宾 MRB 4 生物制剂 单克隆抗体 抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等 免疫抑制剂的作用机制 第一代 肾上腺皮质激素 主要作用为溶解免疫活性细胞 阻断细胞的分化 其特点为非特异性 为广泛的免疫抑制剂第二代 钙调素抑制剂 雷帕霉素 西罗莫司 通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子 主要抑制IL 2合成 阻断免疫活性细胞的白细胞介素2 IL 2 的效应环节 干扰细胞活化 其以淋巴细胞为主而具有相对特异性 CsA和FK506已被FDA批准用于临床 它们主要的副作用是具有肾毒性 免疫抑制剂的作用机理 第三代 硫唑嘌呤 咪唑立宾 吗替麦考酚酯为代表 其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用 对PI3K相关信号通路进行抑制 从而抑制免疫细胞增殖和扩增 与第二代制剂有协同作用第四代 生物制剂 单克隆抗体等为代表 主要作用是针对改变Cytokine 如抑制TH1 增强TH2 5 吗替麦考酚酯 MMF 霉酚酸 青霉真菌产物 1896年首次分离具有抗肿瘤 抗病毒 抗真菌及免疫抑制活性 霉酚酸的2 乙基酯类衍生物脱脂 活性成分 吗替麦考酚酯 MMF 作用机理 新型免疫抑制剂 MMF MPA 阻止T和B淋巴细胞的增殖 抑制淋巴细胞分化所需的嘌呤通路 吗替麦考酚酯的体内代谢 吸收 口服后迅速大量吸收 并代谢为活性成份MPA 生物利用度94 分布 97 的MPA与血浆蛋白结合 代谢 MPA主要在肝脏代谢 通过葡萄糖醛酸转移酶 代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖 MPAG MPAG无药理活性 清除 MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄 MPA有极少量 1 从尿液排出 多数 87 以MPAG的形式从尿液排出 高效 选择性 非竞争性 可逆性抑制IMPDH 从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T B淋巴细胞的增殖 同时 MMF对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力 而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调 其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶 因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性 作用机制 高特异性抑制T B淋巴细胞 Sintchaketal Immunopharmacology47 163 184 9 MMF的作用途径 干扰DNA合成 抑制淋巴细胞增殖 ribose 5p ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNARNA合成 霉酚酸 IMPDH PRPP合成酶 鸟嘌呤 HGPRT酶 经典合成途径 补救合成途径 淋巴细胞 ribose 5p ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNARNA合成 IMPDH PRPP合成酶 其他体细胞 次黄嘌呤核甘酸脱氢酶 黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集 抑制动脉平滑肌细胞 纤维母细胞和内皮细胞的增殖 认为与抑制嘌呤合成作用无关 Resource AnthonyC Allisonetal Immunopharmacology47 2000 85 118 作用机制 其他作用 MMF的临床应用 移植 肾小球疾病 重症肌无力 风湿免疫病 肝移植 肾移植 心脏移植 范围广泛 肾病综合征IgA肾病 狼疮肾炎系统性硬化症炎症性关节炎系统性血管炎肺间质病变 LN骁悉维持治疗 TMChan2005年在LUPUS 狼疮杂志 上报道 42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者 平均随访32月结论 MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX AZA组明显减低 2 Contreras2004年在 新英格兰杂志 上报道 59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后 随机接受IVCY 20例 或MMF 20例 或AZa 19例 随访三年 MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高 吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率 入院 感染 呕吐 恶心 低于环磷酰胺组 结论 对于增殖性LN 在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全 增殖性狼疮肾炎的维持期治疗 14 狼疮肾炎的治疗 诱导缓解期 大剂量激素环磷酰胺静脉 每月一次霉酚酸酯 维持期 环磷酰胺静脉每3月一次硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素 诱导缓解期维持治疗期 15 MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎 140例III IV V型病人 24周试验 MMF 71人 CTX 69人 12周时 完全缓解164 部分缓解2117 死亡03 严重感染16结论 MMF较CTX在诱导缓解中更有效 MMF严重感染更少 Ginzleretal NEJM2005 16 MMF在LN诱导缓解中的作用 方法 系统回顾与荟萃分析 4项RCT研究 268例病人 MMF治疗133例 CTX治疗135例 两组病人的基线资料匹配结果 MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性短期随访 MMF与CTX相当长期随访 MMF明显好于CTX MichaelWalsh MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis ASystematicReviewandMeta Analysis ClinJAmSocNephrol 2007 2 968 75 17 bReportedaseventsperpatient year 6 12月随访期间不良反应的比较 MichaelWalsh MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis ASystematicReviewandMeta Analysis ClinJAmSocNephrol 2007 2 968 75 18 小结 MMF诱导LN缓解 疗效 与CTX相比MMF诱导缓解作用优于CTXMMF降低死亡或终末期肾病的复合终点不良反应 CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见 无严重肾功能损害LN患者 可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物 19 狼疮肾炎的治疗 诱导缓解期 大剂量激素环磷酰胺静脉 每月一次霉酚酸酯 维持期 环磷酰胺静脉每3月一次硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素 诱导缓解期维持治疗期 20 MMF在LN维持缓解中的作用 59例LN病人 III型12例 IV型46例 V型1例 基线情况 CTX组慢性指数较MMF组低1 9分 P 0 009 余相似诱导缓解 激素 CTX最长7个月 0 5 1 0g m2静脉 维持治疗 随机分组 1 3年每3月一次静脉CTX硫唑嘌呤 1 3mg kg 日 MMF 0 5 3g 日 ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 980 ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 980 ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 980 维持期患者Kaplan Meier估计的病人生存率 AZA组生存率较CTX组更高 P 0 02 5例患者死亡 CTX组4例 MMF组1例 受累肾脏的生存率三组相似 CTX组74 AZA组80 MMF组95 硫唑嘌呤 MMF CTX 22 无死亡或慢性肾衰发生的存活率 72月随访 MMF 硫唑嘌呤 CTX 不发生死亡或慢肾衰的复合终点 AZA优于CTX MMF优于CTX ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 980 23 维持治疗期间无复发率 MMF优于CTX ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 980 MMF 硫唑嘌呤 CTX 累计无复发存活率 24 MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组 ContrerasGetal NEnglJMed2004 350 971 980 不良事件发生率 25 小结 对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者 CTX诱导缓解后 应用MMF或AZA维持治疗 比用CTX长期维持治疗更加有效和安全 26 狼疮肾炎的治疗 诱导缓解期 大剂量激素环磷酰胺静脉 每月一次霉酚酸酯 维持期 环磷酰胺静脉每3月一次硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素 诱导缓解期维持治疗期 27 MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎 从诱导缓解延续至维持治疗 IV型狼疮肾炎病人64例 MMF组中7例 CTX AZA组中5例有膜型特点 50例为新初治 每组25人 14例为复发病人随机分组MMF组33例 2 0g 日 CTX AZA组31例 2 5mg kg 观察指标 系列血肌酐水平 复发 CrCl 感染 终末期肾衰或死亡的复合终点 Chan T M etal JAmSocNephrol2005 16 1076 84 28 诱导治疗缓解 缓解率 两组相似到达完全缓解时间 两组相似达到缓解后无复发生存率 激素联合MMF或CTX AZA相当 29 激素联合MMF或CTX AZA治疗的不良反应 30 吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究 中华内科杂志2002年7第41卷第7期 方法 全国9家医院SLE患者75例 男13例 女62例 均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎 激素 CTX治疗无效者26例 复发者21例 初治28例治疗方案 激素 MMF 0 5 2 0g d 随访时间 6个月 黎磊石王海燕林善锬陈香美等 结论 MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的活动 明显减轻肾脏活动性病变 减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积 31 吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性 开放性多中心研究吴东海 孙凌云 杨南萍 杨岫岩 张奉春 随机开放多中心 27例患者用药 MMF1 5g 2 0g d 分两次服用泼尼松起始剂量为1 0mg kg d 6周后减量治疗第6个月时维持剂量10 15mg d 观察指标 SLEDAI 24小时尿蛋白 血清白蛋白肾功能 抗dsDNA 补体C3患者存活率及不良反应 中华临床免疫和变态反应杂志 32 MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率 27例患者均存活存活率100 结论 MMF对SLE具有独特的疗效和良好的安全性 特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LN 33 MMF治疗的临床特点 机理独特 疗效确切狼疮肾炎的诱导缓解 维持治疗安全性相对好与其它免疫抑制剂相比 MMF肝脏 肾脏 骨髓毒性均较低感染机会少诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素无致高血压 糖尿病 胰腺炎及骨质疏松等副作用 SollingerHW etal RS 61443 aphaseIclinicaltrialandpilotrescuestudy Transplantation 1992 53 428 31 结论 在LN的诱导缓解治疗中疗效至少与CTX相当在维持治疗中与CTX相比降低了发生不良反应的风险 可作为CTX的替代药物2002年EULAR对于LN治疗指南已将MMF 硫唑嘌呤取代CTX成为维持期治疗的推荐药物2011年ACR将MMF作为LN诱导期治疗的推荐用药 LN治疗方面EULAR与ACR的异同 ACR依据医生临床经验决定肾活检的时机依据种族选择不同的CTX诱导方案MMF CTX联合激素是LN诱导改善的主要治疗方案AZA和MMF可用于维持改善治疗 EULAR出现任何肾脏受累迹象均应早期肾活检将MMF列为大多数III IV型LN患者免疫抑制剂初始治疗的首选药物推荐低剂量静脉CTX联合激素用于III IV型LN患者认为AZA较多的复发风险 系统性血管炎 Stassen Latron等研究表明MMF联合激素主要用于ANCA相关性血管炎的治疗 尤其对CTX不能耐受的病人 但是在维持治疗阶段MMF和激素减量可能导致疾病的复发 结缔组织相关的肺间质病变 多为小样本回顾性研究结论 有助于改善患者的症状 大部分患者肺功能保持稳定 减少激素的用量 总体耐受好 系统性硬化症 172例PSS回顾性分析 109例接受MMF治疗 发现MMF治疗的患者发生肺纤维化的几率降低 五年生存率更高Derk一项前瞻性研究15处于皮肤肿胀期的PSS使用MMF12个月 治疗超过3月的患者 经罗南评分硬化改善 外周血管受累和总健康状况有明显改善 肺功能有改善趋势 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性 方法 82例RA患者随机分成3组 三组患者在年龄 性别 病情等方面无显著性差异 用药方法 A组 吗替麦考酚酯1 5g口服 每日1次 疗程4周 B组 吗替麦考酚酯1 5g口服 每日1次 加泼尼松10mg口服 每日1次 疗程4周 C组 甲氨蝶呤10mg口服 每周1次 加泼尼松10mg口服 每日1次 疗程4周 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性 疗效评价 经药物治疗四周后观察到 A组30例患者中显效5例 有效12例总有效率57 B组25例患者中显效6例 有效13例总有效率76 C组27例患者中显效5例 有效14例总有效率70 A组B组差异显著 B组C组无明显差异 无统计学意义 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性 毒副反应 在治疗过程中A组不良反应轻微 2例有轻度恶心 经对症处理均能坚持用药 整个过程均未