无创肝纤维化生物学指标的回顾与展望

无创性肝纤维化诊断进展王贵强 北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心（）肝纤维化是肝脏疾病进展过程中的重要阶段，多种因素参与肝纤维化的进展，包括肝脏形态学、肝脏功能、血液动力学以及肝细胞再生等。肝纤维化和肝病预后密切相关，同时也是治疗决策的重要参考。Yano等人在慢性丙型肝炎的研究中发现（1），基线时肝纤维化的严重程度可影响10年后肝硬化的发生率。Neal等人（2）在一项大规模前瞻性慢性丙肝队列研究中，发现肝纤维化可作为临床结局的独立预测因子。同样，在酒精性肝病研究中，显著肝纤维化是重要的预后决定因素（3，4）。肝活检是检测肝纤维化的“金标准”，但由于其有创性，标本误差以及判读的误差，更重要的是，肝活检无法用于动态肝纤维化的观察，因此，研究生化学，影像学等无创性肝纤维化诊断技术是临床亟需。生化指标用于判断肝纤维化程度近年来有了诸多进展，包括常用生化指标获得的评价模型如APRI，Fibrotest和Fibrometer等，影像学方法包括超声弹性成像系统，核磁共振弹性成像技术（MRI），电子计算机断层扫描（CT），以及新近开发的瞬时弹性成像系统（Fibroscan）等，大大丰富了肝纤维化诊断的方法，但上述方法均存在一定不足，联合应用将大大提高对肝纤维化的诊断准确率。FibroTest是目前研究最多的评价肝纤维化的模型，全球数千例丙型肝炎研究结果显示（5），对慢性丙型肝炎患者显著纤维化有较高的诊断价值（0.730.87）。Myers等（6）研究发现，对慢性乙型肝炎肝硬化患者FT能准确地预测显著纤维化（AUC，0.780.04），可以使46的患者避免进行肝活检，并能保证92的诊断准确率，且诊断准确率不受种族、HBV DNA载量和是否合并丁型肝炎病毒感染影响。我国学者分别应用FibroTest模型，评价其对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断价值，FibroTest可使45.5-68%的患者避免肝脏活检，并保证87%-87.5的诊断准确率（7，8）。肝脏瞬时弹性成像系统（Fibroscan）是新近开发的用于肝纤维化诊断的方法，其机制是检测肝脏组织的弹性，其弹性值越高则肝纤维化越明显，这种测定不受操作者影响,可重复性好,被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法Castera 等（9）应用Fibroscan对183例慢性丙型肝炎患者进行了前瞻性研究,同时与FibroTest 和APRI进行比较,验证了该定量测定有良好的诊断价值,同时发现Fibroscan和FibroTest联合应用诊断效率最高,可使84%95%的慢性肝炎患者避免肝穿。但这种方法也有其局限性，对介于S2和S3之间的纤维化难以有效判定，同时对有脂肪变性或有腹水的患者判断受影响，对ALT明显升高者也有误差。我国已经引进该设备，并初步在慢性乙型肝炎和肝硬化患者验证，获得较好的诊断率。此外，磁共振(MR)弹性成像和螺旋CT等无创性检查评价肝纤维化也有较好的符合率，但价格昂贵。比利时Huwart等学者的研究显示（10）,MR弹性成像可对肝纤维化进行准确分级,优于天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)检查。螺旋CT可诊断肝纤维化分期及分布，西班牙学者Romero-Gmez等的研究发现（11），螺旋CT可用于评价慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度，不仅可以确定肝纤维化分期，还可以显示纤维化的分布。近年来，有人用肝静脉压力梯度（HVPG）作为新的评估指标，发现HVPG可以预测临床结局。在肝移植和慢丙肝的人群中，大于6mmHg的HVPG比肝活检能更有效的预测临床结局（9）。大量研究应用HVPG评估瞬间弹性成像技术（12）的可靠性，显示HVPG评估无创性生物学指标具有良好前景，同时也要注意到，肝内血液动力学的变化、坏死炎症反应和脂肪变均可影响HVPG的检测（13，14）。肝纤维化是一个动态过程，定期规律地评价肝纤维化程度可以帮助调整肝病的治疗策略，因此，无创性肝纤维化诊断技术的研究开发具有重要的临床意义，值得系统深入研究。参考文献1. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, et al. Thelong-term pathological evolution of chronic hepatitis C. HEPATOLOGY1996;23:1334-1340.2. Neal K, Irving WL. Excess mortality rates in a cohort of patients infectedwith the hepatitis C virus: a prospective study. Gut 2007;56:1098-1104.3. Chedid A, Mendenhall CL, Gartside P, French SW, Chen T, Rabin L.Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group.Am J Gastroenterol 1991;86:210-216.4. Marbet UA, Bianchi L, Meury U, Stalder GA. Long-term histologicalevaluation of the natural history and prognostic factors of alcoholic liverdisease. J Hepatol 1987;4:364-372.5. Ngo Y, Munteanu M, Messous D, Charlotte F, Imbert-Bismut F, Thabut D,et al.Aprospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroTest) inpatients with chronic hepatitis C. Clin Chem 2006;52:1887-1896.6. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 39: 222-230.7. 赵连荣，许德军，陆忠华，赵鸿，窦晓光，郎振为，王贵强*。综合预测模型FibroTest对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断价值。中国实用内科杂志；2007；27(16)：1274-12778. 桂红莲 谢青 王晖 周惠娟 蔡伟 安宝燕 姜山 许蓓 林之莓 徐玉敏。FibroTest-ActiTest对慢性乙型肝炎肝纤维化和炎症的诊断价值。中华肝脏病杂志9. Factors of accuracy of transient elastography (fibroscan) for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Lucidarme D, Foucher J, Le Bail B, Vergniol J, Castera L, Duburque C, Forzy G, Filoche B, Couzigou P, de Ldinghen V. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1083-9.10. Liver fibrosis: noninvasive assessment with MR elastography versus aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index. Huwart L, Sempoux C, Salameh N, Jamart J, Annet L, Sinkus R, Peeters F, ter Beek LC, Horsmans Y, Van Beers BE. Radiology. 2007 Nov;245(2):458-66.11. Romero-Gmez M, Gmez-Gonzlez E, Madrazo A, Vera-Valencia M, Rodrigo L, Prez-Alvarez R, Prez-Lpez R, Castellano-Megias VM, Nevado-Santos M, Alcn JC, Sol R, Prez-Moreno JM, Navarro JM, Andrade RJ, Salmern J, Fernndez-Lpez M, Aznar R, Diago M.Optical analysis of computed tomography images of the liver predicts fibrosis stage and distribution in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008 Mar;47(3):810-6.12. Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, etal. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severehepatitis C recurrence after liver transplantation. HEPATOLOGY 2006;43:492-499.13. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, Bruguera M, Gilabert R, Forns X. Transientelastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertensionin patients with hepatitisCrecurrence after liver transplantation. LiverTranspl 20