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BNP临床应用研究进展 1 本次讲座解决的问题 BNP基本知识BNP临床应用BNP和SCI 2 BNP BNP基本知识 诊断与鉴别诊断 BNP临床应用 预后评估 疗效监测 呼吸困难鉴别 其他疾病 3 生物学标志物与疾病 肝功能肾功能肝癌前列腺癌心肌坏死心功能不全 心衰 转氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌钙蛋白BNP 4 2000年11月22日美国FDA批准了BiositeDiagnostics公司的BNP试验 用于诊断CHF2001年ESC指南中提出BNP检测作为心力衰竭诊断的一项诊断标准后 在欧美等国家不断发表和更新BNP临床应用指南 2007年中国也完成了BNP声明 BNP对于心衰的价值 可类比与白细胞计数对于感染的价值 5 著名美籍华裔教授AlanWu说 BNP代表了心脏标志物检测的另外一个完全崭新的方向 肌钙蛋白 CK MB和肌红蛋白是由于心脏损伤而释放的蛋白 这些标志物说明来自损伤 BNP则是另外一类 它不表示有损伤 而是说明功能补偿 6 心衰 根据2003年的报告显示 中国成年人慢性心力衰竭的患病率为0 9 北方高于南方 1 4 和0 5 女性多于男性 1 0 和0 5 医院内心源性死亡率约占6 而其中慢性心力衰竭占将近一半 一般来说 CHF病人5年内的死亡率为50 10年内的死亡率为90 7 心功能 心衰标志物的重要性 无症状心衰 症状性心衰发病率 早期 轻度心衰往往没有心室结构改变 症状也不明显心动超声检查往往还不能发现心室改变 50 的心衰患者不能获得及时诊断 8 BNP B 型尿钠肽 B typenatriureticpeptide 脑钠肽 素 Brainnatriureticpeptide 日本学者SUDOH等1988年从猪脑中分离 Natriureticpeptides NP 利尿钠肽 一组环形具有血管活性的激素 包括4个成员 分别命名为A D型利钠肽 9 10 有3型跨膜NPR NPR A NPR B NPR CNPR A和B结构相似 以cGMP作为第二信使介导蛋白激酶 磷酸二酯酶以及离子通道等发挥利钠肽的生物学活性 NPR C是清除受体 无活性 11 BNP的代谢 心室扩张和心脏负荷增加至心室压力升高是BNP释放的主要刺激因素 BNP存储量小 在心室负荷过重或扩张时 BNP系统被迅速激活 即时合成和释放增加 不受其他因素干扰 BNP主要通过与其受体NPR C结合 被细胞内吞 溶酶体降解 清除而失活 肾脏的直接滤过和被动分泌可能也起一定的作用 12 BNP的生物活性 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RASS 唯一的天然拮抗剂肽 具有舒血管 降低外周阻力 利钠 利尿 抑制RASS以及交感神经系统的作用 抑制内皮素和垂体加压素的释放 从而调节水盐平衡 改善血容量 降低心脏前后负荷 降低血压 NT proBNP无生物活性 13 BNP的正常参考值范围 具体情况具体对待不同的临床情况需要不同的界值 不同的检测方法可影响检测的正常参考值范围BNP随年龄增加而升高 女性高于男性 14 总的来说 90 年轻健康者BNP 25pg L 急性呼吸困难患者 采用BNP 100pg L作为cut off值 以排除心衰 BNP的正常参考值范围 NEnglJMed2002 347 161 7 AmJCardiol2005 95 948 54 15 BNP的临床价值 诊断和鉴别诊断提示预后治疗监测 16 BNP诊断和鉴别诊断价值 呼吸困难的鉴别既往心衰其他心脏疾病 17 呼吸困难 急诊病人中 我们往往很难区分到底是由肺部原因还是心脏原因引起的呼吸困难 一个错误的诊断可能会导致加重病人的发病状况或是死亡率 尤其是进行不适当的治疗 尽管CHF需要快速精确的诊断 有帮助的病史在急性病人当中很难得到 18 呼吸困难 呼吸困难没有特异性 这种症状在一些呼吸困难共发病或者是机体代谢功能消退的中老年和肥胖病人当中出现 并且是这些病人所共有的症状 颈静脉怒张 第三心音 肺部罗音和水肿等 在很多CHF病人当中都不一定会出现 呼吸困难的患者不一定有足够的时间等到进行心脏超声的检查 并且超声所得出的检查结果图象有可能还会受到肥胖或肺部疾病一些共发因素的影响 19 呼吸困难 BNP和NT proBNP是评估急性呼吸困难病因的重要诊断工具 NPMS BreathingNotProperlyMultinationalStudy 对1586名急诊呼吸困难患者通过检测BNP或由内科医生通过其他现行方式进行心衰诊断比较 发现检测BNP诊断心衰更为准确TheBNPwasthesinglemostaccuratepredictorofthepresenceorabsenceofcongestiveheartfailure NEnglJMed2002 347 161 7 20 NEnglJMed2002 347 161 7 21 NEnglJMed2002 347 161 7 22 Clinicalpredictorofcongestiveheartfailure accuracy anincreasedheartsizeonchestroentgenogram 81percent ahistoryofCHF 75percent Rales 69percent ahistoryofparoxysmalnocturnaldyspnea 60percent 23 NEnglJMed2002 347 161 7 AccuracyofNHANEScriteria67 AccuracyofFraminghamcriteria73 24 BNP是心衰最强的独立预测因子 NEnglJMed2002 347 161 7 25 COST EFFECT BASEL BNPforAcuteShortnessofbreathEvaLuation 研究提示采用BNP可降低10 左右住院率 减少三天的中位住院时间 在不增加死亡率和重复住院的前提下 每个病人可以减少 1800 其他研究结果类似 NEnglJMed2004 350 647 54 Circulation2007 115 3103 10 26 既往心衰 有心衰病史的患者发生呼吸困难但并非急性心衰恶化时 体内BNP升高 这种情况下 BNP常中度升高 介于急性心衰和正常诊断值之间 27 急性冠脉综合征 急性冠脉综合征患者未发生心衰时 BNP也升高 BNP升高程度反映左室功能障碍严重程度 有学者建议使用NP水平指导降低室壁压力的治疗 Circulation1993 88 82 91 28 肺部疾病 肺部疾病患者 慢阻肺 原发性肺动脉高压 其他原因所致的肺动脉高压 BNP水平也可以升高 但此时BNP水平通常落在检测灰区范围内 比充血性心衰患者BNP水平要低 有肺部病史如慢阻肺 哮喘等患者发生心衰时 其BNP的水平仍有进一步的升高 109vs587pg ml 仅肺部疾病vs肺部疾病基础上出现心衰 AcadEmergMed2003 10 198 204 29 利用BNP评估急性呼吸困难病因时 必须注意BNP并非仅仅是充血性心衰的特异性变化 其他一些危及生命的病因包括慢阻肺 哮喘 肺动脉高压甚至肺栓塞必须要进行排除 尤其是在检测结果落在 灰区 范围的时候 BNP 100 500pg ml NTproBNP300 900pg mlfor50 75yearsold 肺部疾病 AmHeartJ2006 151 1006 11AmJCardiol2006 98 386 90 30 高心排量状态 脓毒血症 肝硬化 甲状腺功能亢进等导致心排量持续增高时 也可导致BNP水平的升高 脓毒血症死亡患者BNP水平高于存活者 甲亢患者NT proBNP水平增加 通常不超过诊断阈值 但有效控制甲亢后下降 31 房颤 房颤时 血浆BNP水平升高 心房的重构 心房扩大和容积负荷增大作为刺激因子促使BNP释放 心房无效不规则地收缩 心室充盈受损 能量过分消耗使心肌缺血发生 最终导致心室功能不良 心室释放BNP 房颤患者出现心衰时 cut off值取200pg ml而不是100pg ml可提高诊断心衰的特异性和阳性似然比 32 其他BNP升高的情况 BNP随年龄升高而增加 任何年龄段女性BNP高于男性慢性肾功能不全患者心房压升高 心室重量增加 GFR下降 肾脏NPR C和中性肽内切酶清除能力下降均可引起BNP的升高NT proBNP受肾脏影响较大 在eGFR1200pg ml作为出现心衰的诊断cut off值 33 低水平BNP 无论心衰或非心衰个体 BNP均与BMI成反相关 NT proBNP与BMI的关系仍有争论 肥胖患者利用BNP诊断心衰时 其cut off值需要适当调整 急性两尖瓣狭窄 返流或急性缩窄性心包炎引起的急性心衰 34 BNP的心衰预后价值 35 大量实验证实 各种情况下BNP水平与其后续的心脏事件发生相关 36 充血性心衰 急性或慢性心衰患者BNP水平均提示重要的预后信息 BNP每增加100pg ml 患者死亡的风险增加35 BMJ2005 330 625急诊患者BNP水平可以预测心衰发生和死亡的风险慢性充血性心衰患者BNP水平还可以提示心脏功能恶化的情况 BNP极高的患者 即使治疗后 其发病率和死亡率也最高Circulation2002 105 2392 7Circulation2003 107 1278 83 37 38 CAD ACS和稳定性心绞痛 BNP和NT proBNP对于预测CAD患者各种原因导致的死亡或心衰发生均具有很强的判断价值 独立于各种心血管事件的危险因素 1085例患者随访2 5年 JAmCollCardiol2006 47 552 8 NEnglJMed2005 352 666 75 JAMA2007 297 169 76 39 不稳定性心绞痛和AMI 不稳定性心绞痛和AMI患者BNP水平对于预后也具有很重要的功能 可作为肌钙蛋白的补充 某些情况下甚至优于肌钙蛋白 急性冠脉综合征后3 6个月NT proBNP水平持续升高与慢性左室功能损害相关 因此有学者建议ACS后3个月仍然升高的情况下 应重新评估是否需要干涉措施以减少疾病进展的风险 40 心源性猝死 对453位有心衰和LV射血分数130pg ml的患者有19 发生突然死亡 在AMI患者中也是如此 但仅高度提示心源性猝死 Circulation2002 105 2392 7 JAmCollCardiol2004 43 757 63 41 瓣膜疾病 NP是监测患者心脏瓣膜手术前后病情进展的有效临床工具 NP随瓣膜疾病的严重性增加和心肌重塑而升高 NP也可以为瓣膜疾病提供重要的预后信息 并且可以帮助进行危险分层 确定手术时机 42 二尖瓣 二尖瓣返流时 NP增加 对124名有器质性二尖瓣返流的患者研究表明BNP是预后不良的标志 可以独立预测死亡事件 Circulation2005 111 2391 7 二尖瓣狭窄由于充盈不足 BNP低水平升高但低于心衰时水平 在球囊瓣膜扩张后 可见到BNP的显著下降 ClinSci Lond 1994 87 671 7 43 主动脉瓣 主动脉瓣膜狭窄时BNP与疾病的严重度相关 可预测症状进展和心功能分级的加重 可预测未手术者生存时间 瓣膜置换者 可预测术后生存情况和术后左室功能情况 Circulation2003 107 1884 90 AmJCardiol2005 96 1445 8 44 肺栓塞 肺栓塞以及其他肺部疾病可以导致NP升高 但低于CHF情况下NP水平 急性肺栓塞时BNP 50pg ml或NT proBNP 500pg ml提示良性预后 Circulation2003 107 2545 7 45 治疗监测 46 由于BNP的水平随心肌充盈压力的变化而波动 理论上监测BNP应该有助于判断针对降低室壁压力治疗措施的疗效 47 BNP用于治疗监测 研究发现无论在正常个体还是病情较稳定的HF患者 BNP的个体内的差异非常大 HF患者BNP一周内变化可达70 而NT proBNP可达50 48 对于规律随访的患者 建立NP水平的 稳态 可能会很有用 基于 稳态 水平上NP水平的变化 可能比传统诊断HF恶化的指标更有帮助 稳态 的NP水平与患者体内的平稳的液体容量有关 评价BNP基础水平 49 BNP的水平并不总是与楔压相关 但在容量过度负荷的失代偿HF患者 治疗后肺毛细血管楔压的的下降通常伴随着NP水平的快速下降 尤其是在治疗后的首个24小时内 前提是尿液生成功能正常 BNP与肺毛细血管楔压 50 门诊患者进行BNP水平的监测可能有助于提高患者的护理以及预后 但是研究结果存在争论 一项研究表明 根据BNP水平制定治疗方案或者是依据标准的治疗方案治疗 将BNP控制在100pg ml以下 可以显著的减少HF的死亡率和住院时间 另一项研究未发现差别 监测治疗 51 住院病人治疗期间NP水平不下降是预后较差的征象 但也没有必要每天检查NP的水平 住院病人出院前检查一次NP的水平 对于患者的早期和晚期预后都是一个强有力的预测指标 不管患者入院时NP水平或者超声心动图的检查发现如何 出院时BNP 700pg ml与BNP 350pg ml患者相比再入院的几率高15倍 监测治疗 52 出院后NP的再次升高是患者再入院的重要标志 然而到底升高多少可以认为患者出现失代偿 没有明确标准 但是 如果患者NP水平高出其 稳态 的50 可以考虑进行进一步的更有针对性的检查 监测治疗 53 因此对失代偿性心衰住院患者 一个比较合理的监测NP的方法是入院时检查一次 在出院前在检查一次 既可以判断预后 也可以据此制