药物相互作用与案例分析ppt课件

药物相互作用与案例分析 北京大学第一医院崔一民 合并用药 药物相互作用 遗传的因素 环境的因素 病态 PK的个体差异 PD的个体差异 影响药物治疗的因素 CYP3A 40 CYP2C 20 CYP1A2 13 CYP2E1 7 CYP2A6 4 CYP2D6 2 其他 14 人肝脏细胞色素P450亚型及比例 由CYP3A代谢的药物 抑制CYP3A的药物 Ca拮抗剂与伊曲康唑 病例患者 68岁 女性 高血压 经过 为了治疗高血压 3年来 一直服用尼非地平和阿替洛尔 血压控制良好 为了治疗脚气 开始服用异曲康唑 200mg 一天两次 每月7日为一疗程 口服3个疗程 开始服用异曲康唑2 3天后 开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑 停药后2 3天 浮肿消失 不良反应的机制1 二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿钙拮抗剂的降压效果 抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用 如果血管扩张过度 会出现面色潮红 眩晕 低血压 头痛等不良反应 下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应 出现频率5 以下 也有报道10 以下 这种药物不良反应 当血中药物浓度越高 出现的危险性越高 2 azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢 主要与药物代谢酶cytochromeP450中的CYP3A4有关 CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中 与多种药物的代谢有关 而且 CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异 可达10倍以上 CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱 Ca拮抗剂与伊曲康唑 Ca拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时 即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用 由于可能引起过度的降压效果 应尽量避免这些药物的合并用药 在必需合并应用的场合 应减少钙拮抗剂的用量 并密切观察不良反应的发生 尤其是老年患者 由于其生理上代谢酶活性减低 药物降压作用会增强 因此要特别注意 Ca拮抗剂和利福平 病例患者 72岁 女性 原发性高血压 经过 从5年前开始 应用40mg 日尼非地平 长效制剂 治疗高血压 血压控制良好 保持在140 160 80 90mmHg 高压 低压 为了治疗腹膜结核 开始服用利福平 450mg 日 异烟肼 300mg 日 乙胺丁醇 750mg 日 血压在两周内升高到200 110mmHg 于是 又追加服用 1受体阻断剂布那唑嗪 从3mg 日到6mg 日递增 血压下降并不十分理想 这时 开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平 停药后血压缓慢下降 停药后第10天血压降至160 170 80 90mmHg 但是 再次服用利福平后 血压很快又升高 不良反应的机制1 利福平诱导药物代谢酶CYP对CYP3A4的诱导作用较大 引起酶诱导后 利福平自身的代谢也加快 与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话 后者的代谢促进效果会减弱 2 二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱尼非地平 尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂 服用后几乎完全吸收 但由于肝脏代谢比例大 因此 生物利用度很低 这类药物的代谢 主要与CYP3A4有关 CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中 与多种药物的代谢有关 而利福平正好可以诱导这种酶 Ca拮抗剂和利福平 甲基强的松龙与克拉霉素 病例患者 27岁 女性 经过 服用甲基强的松龙24mg 日治疗激素依赖型哮喘 症状稳定 虽试图减少激素的用量 效果并不好 后因治疗鼻窦炎 服用克拉霉素 合并用药时 激素用量减到4mg 日 得到改善 但是随着中止服用克拉霉素 哮喘的症状也恶化了 不良反应的机制甲基强的松龙等糖皮质激素 经由CYP3A4代谢 异曲康唑等咪唑类抗真菌药物 与细胞色素的亚铁结合 抑制其活性 尤其对CYP3A4的抑制为强 大环内酯类抗生素 主要经CYP3A代谢 但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物 抑制酶的活性 因此 与咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素等合并使用时 抑制甲基强的松龙的代谢 导致其血药浓度上升 作用增强 连续4天给予异曲康唑 200mg 日 第4天时给予甲基强的松龙 16mg 甲基强的松龙的AUC增加3 9倍 Cmax增加了1 9倍 消除半衰期延长了2 4倍 甲基强的松龙与克拉霉素 CYP3A 2C9 2C19 代谢的药物和CYP3A 2C9 2C19 的抑制剂 CYP1A2代谢的药物及其抑制剂 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 病例 氨茶碱和enoxacin的联合应用患者 10名患者 经过 对正在服用氨茶碱的10名患者 合并服用enoxacin 600mg 日 3 4天后 8名患者出现恶心 呕吐 2人心动过速 出现头痛 血中氨茶碱的浓度为17 41 g ml 高于正常值 停止服用氨茶碱后 症状消失 病例 氨茶碱和ciprofloxacin的联合应用患者 76岁 女性 经过 因右大腿骨颈部骨折住院 服用缓释氨茶碱 600mg 日 治疗慢性阻塞性肺部疾病 开始服用后第5天 进行治疗骨折的手术 术后 开始给予华法令 肝 肾功能无异常 给予氨茶碱7 8天后 血中氨茶碱的浓度 次回用药前1小时的值 分别为18 6和16 6 g ml 第12天时 出现胸痛 全身疲劳和食欲不振 检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌 100 000cfu ml 开始服用ciprofloxacin 1000mg 日 合并用药4天后 患者出现无反应 低血压 引起呼吸停止而死亡 最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31 0 g ml 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 不良反应的机制1 氨茶碱治疗范围较窄 容易出现中毒一般来讲 氨茶碱的治疗浓度范围在10 20 g ml 与支气管扩张程度成正相关 伴随着氨茶碱浓度的升高 副作用出现的频率也增加 氨茶碱浓度到20 g ml以上时 容易出现中毒症状 先是出现消化道症状 恶心 呕吐 头疼 心悸等 然后出现心律不齐 痉挛 严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡 应依每个患者的状态来设计给药方案 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 不良反应的机制2 氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢 导致血药浓度升高大部分的氨茶碱 90 在肝脏经细胞色素P450 CYP 代谢 变为1 甲基化尿酸 3 甲基黄嘌呤和1 3 二甲基尿酸从尿中排泄 氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与 而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2 因此 氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时 氨茶碱的代谢被抑制 血药浓度升高 容易引起不良反应 消化道症状 心律不齐 痉挛等 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 氨茶碱和H2受体阻断剂 病例 氨茶碱和西米替丁的联合应用患者 80岁 男性 酒精中毒 肝脏疾病 前列腺癌 施行睾丸摘除术 吸烟 经过 服用缓释氨茶碱 100mg 次 1日3次 治疗慢性阻塞性肺部疾病 给予西米替丁 300mg 次 1日1次 为了简化服药方法 将缓释氨茶碱改为200mg 次 1日2次 4天后 出现头痛 恶心 呕吐等症状 到急诊室治疗 增加西米替丁的用量 300mg 次 1日4次 3天后 又因恶心 呕吐和错乱入院 此后 出现痉挛 脉搏快而不规则 收缩压60mmHg 发现房颤 室性心动过速 胸部X光片诊断为肺气肿 为治疗错乱 心动过速 低血压 追加钾剂 入院24小时后 静脉注射洋地黄 开始痉挛 虽给予安定 血压仍低下 后因心动过缓死亡 此时血中氨茶碱的浓度为80 g ml 氨茶碱和H2受体阻断剂 病例 氨茶碱和雷尼替丁的联合应用患者 62岁 女性 经过 因膀胱癌和直肠癌住院 服用缓释氨茶碱 300mg 次 4小时1次 1日5 6次 terbutaline 5mg 次 4小时1次 和prednisolone 10mg 天 治疗慢性闭塞性肺部疾病 术后 给予雷尼替丁 300mg 日 给药第2次后 即术后3日后 出现心律不齐 给予维拉帕米 小壶滴值注 后出现震颤 不安 恶心 呕吐等症状 合并用药3天后 血中氨茶碱的浓度由住院前的21 g ml显著升高到56 8 g ml 停止服用氨茶碱 18 5小时后 血药浓度下降到32 g ml 此后 每8小时给予1次氨茶碱 用法莫替丁代替雷尼替丁 出院 此后 氨茶碱用量恢复到住院前的水平 但是 7个月后 在别的医院就诊时给予服用雷尼替丁 300mg 日 血中氨茶碱浓度升高 出现中毒症状 停止服用雷尼替丁后恢复 氨茶碱和H2受体阻断剂 不良反应的机制西米替丁的结构中有咪唑环 咪唑环与CYP的亚铁配位结合 引起CYP酶抑制 所有的CYP都含有亚铁 因此 西米替丁非特异性地抑制所有的CYP 特别是对CYP3A的抑制作用最强 氨茶碱的主要经由CYP代谢 与西米替丁合并使用 代谢受到抑制 结果导致血药浓度升高 出现中毒症状 消化系统症状 心动过速 痉挛等 另一方面 同位H2受体阻断剂的雷尼替丁 法莫替丁等 因其没有咪唑环 对CYP基本没有什么影响 雷尼替丁尽管对CYP的亲和力只有西米替丁的1 10 但也有出现痉挛等中毒症状的病例报告 研究发现 法莫替丁对氨茶碱的血中浓度没有影响 使用上的注意事项避免氨茶碱和西米替丁合并应用 合并使用时 最好选择法莫替丁 此外 也可以选择质子泵抑制剂作为替代药物 但与奥美拉唑合并使用时 有报道氨茶碱的浓度下降14 与兰索拉唑合并使用2周后 有病例报告 支气管哮喘症状加重 因此 选择使用这些药物时 要注意进行血药浓度监测 氨茶碱和H2受体阻断剂 氨茶碱 氨茶碱是一种常用的支气管扩张剂 有强心 利尿 扩张血管 支气管的作用 常因患者口服或注射过量 或静注浓度过高 速度过快所致 氨茶碱中毒的患者有上腹部灼痛 恶心 呕吐 呕吐物带血或呈咖啡色 腹泻 多尿 头痛 面红 口渴等 较重者有烦躁不安 精神错乱 晕厥 诣妄 精神兴奋或抑制 心悸 血压下降和呼吸增快 严重者有肌肉震颤 癫痫样发作 瞳孔散大 发热 心动过速 心律紊乱 可因心室颤动或呼吸 循环系统衰竭而死亡 地高辛和抗生素的相互作用 病例 地高辛和克拉霉素联合应用患者 81岁 女性 心率不齐 高血压 经过 治疗心房早搏服用地高辛 0 25mg 日 5年以上 后治疗高血压又口服阿替洛尔 25mg 日 为了治疗支气管炎 服用克拉霉素 1次500mg 1日2次 开始给药第4天 出现呕气和错乱而住院 服用克拉霉素前的地高辛血药浓度为1 0ng ml 在正常值范围内 入院时升高到3 7ng ml 血清肌苷浓度为0 7mg dl 心电图显示QTc间隔延长 0 44秒 停止服用地高辛和克拉霉素后 症状2日内改善 入院后第3天地高辛的血药浓度下降到为1 0ng ml 心电图也变为正常 地高辛 地高辛和抗生素的相互作用 2 病例 地高辛和克拉霉素联合应用患者 91岁 男性 房颤 经过 治疗房颤服用地高辛 0 25mg 日 5年以上 地高辛血药浓度为1 2ng ml左右 合并用药只有阿司匹林 为了治疗肺炎 服用克拉霉素 1000mg 日 rifabutine 300mg 日 和ethambutol 1400mg 日 开始给药第9天起 出现腹部痉挛 腹痛 恶心 呕吐和食欲不振 地高辛血药浓度升高到3 5ng ml 心电图显示窦性心率过缓 停止服用地高辛和克拉霉素后 症状36小时内改善 地高辛的血药浓度也逐渐下降到2 0ng ml 地高辛和抗生素的相互作用 不良反应的机制1 抗生素抑制地高辛在消化道内的失活 使地高辛的生物利用度增加口服地高辛主要在消化道吸收 约10 的患者 一部分地高辛通过肠道细菌的作用 转变为无Na K ATP酶抑制作用的还原体 对于这些患者 和并使用红霉素和四环素时 无活性还原体的排出量明显减少 血中地高辛的浓度上升 这是由于抗菌作用导致肠内细菌数减少 通过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制的结果 地高辛的吸收增加 肠道内灭活地高辛的细菌是迟缓优杆菌 克拉霉素对该细菌的杀菌作用很强 与红霉素同样的作用机制导致地高辛的吸收量增加 地高辛和抗生素的相互作用 2 克拉霉素抑制地高辛的肾排泄地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌 主要由尿中排泄 肾小管刷子缘膜存在的P 糖蛋白与肾小管分泌有关 克拉霉素因抑制P 糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌 减少了地高辛尿中排泄量 导致血中地高辛浓度上升 地高辛和抗生素的相互作用 使用时注意事项地高辛的一般治疗范围是0 8 2 0ng ml 下次给药前的浓度 如超出2 0ng ml 容易出现呕吐 心动过缓等中毒症状 地高辛和红霉素 克拉霉素等合并用药时 应注意地高辛中毒症状的出现 应对血中地高辛浓度和心电图进行监测 还应注意血清K 浓度的下降 不要使其下降到4mEq l以下 如果地高辛血中浓度上升时 应停止用药直至浓度下降到治疗范围以内 如在有必要持续服用的情况下 应减少用量或延长给药间隔 拜糖平和地高辛 病例王某 男 50岁 患1型糖尿病并发高血压 心房纤颤 每日使用胰岛素控制血糖 应用地高辛控制心功能 因对午前高血糖 尿糖难以控制 增服拜糖平 每次50毫克 每日3次 3个月后突发严重心房纤颤 急送医院 经查 血浆中地高辛浓度仅为每毫升0 23ng 低于有效量 0 8 2 1ng 毫升 经停用拜糖平后 地高辛浓升至1 6ng 毫升 当再次服用拜糖平后 血浆中地高辛浓度又再次下降 最后确认拜糖平干扰地高辛的作用 不再服用 拜糖平和地高辛 不良反应的机制与对策拜糖平可使消化道运动功能亢进 使地高辛吸收减少 同时拜糖平可吸附地高辛 也必然影响后者吸收 如何处理拜糖平与地高辛的关系 一般认为 治疗心力衰竭时若使用地高辛 应不用或停用拜糖平 如必须同时使用时 应在服用地高辛6小时后再服用拜糖平 拜糖平阿卡波糖 AcarboseAcarbose 为一种新型口服降糖药 在肠道内竞争性抑制葡萄糖甙水解酶 降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖 使糖的吸收相应减缓 因此可具有使饭后血糖降低的作用 一般单用 或与其它口服降血糖药 或胰岛素合用 配合餐饮 治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病 因糖类在小肠内分解及吸收缓慢 停留时间延长 经肠道细菌的酵解而产气增多 因此可引起腹胀 腹痛及腹泻等 也可引起低血糖 影响地高辛的药物 食物与药物的相互作用 葡萄柚汁环孢菌素 非洛地平等抑制肠壁的CYP3A4 芸香科中药咪哒唑仑抑制肠壁的CYP3A4 佛手 花椒 橙皮等 十字花科蔬菜二氢基雌激素诱导CYP1A2 卷心菜 菜花等 St John sWort大量药物抑制CYP3A4 CYP1A2 金丝桃属植物 CYP2C9 CYP2C19等 物质药物机制 特非那丁与葡萄柚汁 特非那丁与葡萄柚汁合并使用患者 29岁 男性 过敏性鼻炎 经过 特非那丁 1日2次 治疗过敏性鼻炎1年以上 饮用2杯葡萄柚汁后 去锄草 中途感觉不适 回家休息 但午后死亡 根据尸检结果 血中特非那丁的浓度显著升高到35ng ml 考虑死亡原因为特非那丁所致致死性心律不齐 特非那丁 特非那丁与葡萄柚汁 不良反应的机制1 葡萄汁使特非那丁血中浓度升高以健康人为对象的临床研究发现 与葡萄汁合并使用时 特非那丁的血中浓度显著升高 大部分的特非那丁经肠道吸收时 被存在于肠上皮细胞的CYP3A4代谢 然而 与葡萄汁合并使用时 葡萄汁中的成分可以抑制CYP3A4 特非那丁直接吸收入血 结果导致血中浓度升高 不良反应的机制2 葡萄汁可使经由CYP3A4代谢的药物血中浓度升高