体外放疗在肝癌治疗中的应用进展.doc

体外放疗在肝癌治疗中的应用进展现代肿瘤医学2011年7月第19卷第7期MODERNONCOLOGY,Ju1.2011,VOI.19,NO.7?1463?体外放疗在肝癌治疗中的应用进展彭海波,吴大可【关键词】放疗;肝癌;肝癌放疗的进展【中图分类号】R730.3【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.16724992.2011.07.71【文章编号】16724992一(2011)07146303原发性肝癌(简称”肝癌”)是我国高发恶性肿瘤,发病率位居恶性肿瘤第3位,每年肝癌死亡人数达2O万以上,死亡率居第2位.临床诊治断时80%肝癌患者已失去手术切除机会.肝癌恶性程度高,易转移,复发,手术切除的病人中约50%会出现复发或远处转移.另外大多数肝癌患者合并肝硬化,肝功能不全,使临床治疗困难,总体疗效差.近年来综合治疗肝癌取得了令人满意的临床疗效,肿瘤局部控制率和患者生存率均有不同程度的提高.放疗在其中的作用越来越受到重视.结合国内外相关文献,本文对肝癌体外放疗进展做一综述.1肝癌放疗的生物学问题随着放射生物学的研究进展,目前证实正常肝脏是放射敏感器官,其放射敏感性仅次于骨髓,淋巴组织和肾,而肝癌细胞的放射敏感性与低分化鳞癌相近,属于放射敏感肿瘤,其B值大于10Gy,致死剂量约60Gy/6周.正常肝脏对射线有着显着的剂量体积效应,其放射耐受量,再生能力与照射体积,剂量和肝脏的功能状态密切相关,全肝,1/3肝,1/32/3肝的放射耐受量分别为30Gy/34周,66Gy一72.6Gy/45周和48Gy一52.8Gy/34周.全肝照射大于40Gy时有75%的患者会出现肝功能不全.而且临床发现80%以上原发性肝癌患者合并不同程度的肝硬化,致使肝脏的放射耐受性降低.因为肝细胞癌的a/Is值高,而正常肝细胞的B值低,因此同样的照射剂量,若照射次数不同,所产生的生物效应相差很大,如单次照射l0Gy与单次照射2Gy,总量1OGy所产生的生物效应相差1.53倍,而20Gy可达56倍,即相当于接受了常规100110Gy的剂量照射.肝细胞癌大部分需要放疗结束后23个月才明显缩小或消失.出现这样的变化是因为肝细胞癌受射线的损伤,会出现明显G:期阻滞,即细胞不进入分裂周期,肿瘤细胞也不因分裂导致分裂性死亡.2肝癌放疗的物理学进展由于正常肝细胞的放射耐受量限制以及x光模拟对肝癌局部放疗定位的准确性较差,常规放疗在肝癌治疗中不能【收稿日期】20101126【修回日期】20101214【作者单位】邛崃市医疗中心医院肿瘤科,四川邛崃611530四川省肿瘤医院,四川成都610042【作者简介】彭海波(1982一),男,四川南充人,硕士,物理师,主要从事肿瘤放射治疗临床工作.Email:penghaozheng163.corn兼顾肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP),所以在较长的时间内肝癌放射治疗的疗效相对有限.随着计算机科学和医学影像学的快速发展,从上世纪9O年代开始,立体定向放射治疗(SRT)(包括体部x()刀),三维适形放疗(3DCRT)和调强适形放疗(IMRT)广泛地用于肝癌放疗.既能提高肿瘤的照射剂量,又能最大限度减少正常肝组织受量,很好地满足了临床的需要,尤其是近年来发展起来的图像引导的放射治疗技术(IGRT)则充分考虑了呼吸所导致的治疗靶区的位移误差,引入了包括时间因素在内的四维放射治疗概念,使肿瘤的照射剂量可以达到75Gy甚至9OGy以上I9J,肝癌的放疗疗效得到明显改善,放疗在肝癌中的地位进一步得到巩固和提高.肝癌放疗定位技术一般采用CT薄层增强扫描定位,或/和应用图像融合技术,增强了靶区勾画的准确性.治疗计划系统(TPS)不断更新换代,实现了对剂量分布的立体控制,并可通过三维剂量体积直方图(3DDVH)观察照射剂量与靶区及正常组织的关系,从多角度评估,修正放疗计划,使高剂量分布区与病变区形状在三维方向上高度一致,而病变区之外放射线剂量迅速跌落.TPS完成了放射剂量分布从物理学到生物学转化的第一步.医学物理技术的快速发展为减少肝癌放射生物学特性的约束创造了条件.3肝癌的现代放射治疗肝癌外照射经历了全肝大野照射,局部照射,全肝移动条野照射,手术定位局部照射,局部超分割照射和立体定向放射治疗的演变.但临床效果均不满意,主要是受正常肝脏及肝肿瘤细胞的生物学因素的影响,大容积的正常肝组织被照射后,出现严重的放射性肝损伤.随着对肝脏放射敏感性的认识及肝癌放射治疗临床经验的积累,人们认识到提高肝癌放疗效果的关键是解决与放射治疗技术有关的照射野设计,肝的放射耐受量与靶区高剂量照射等临床难题.经临床观察研究,3DCRT(或与肝动脉化疗栓塞(TACE)结合,3DCRT+TACE)已经成为目前取得高疗效,低损伤的有效方法.复习国内外关于肝癌放射治疗的文献报道,肝癌现代放射治疗主要包括3DCRT,IMRT,IGRT和质子放疗.IGRT及质子放疗要求精,耗时长,花费高,目前在国内较少用于肝癌的临床治疗.3DCRT已经被认为是肝癌放疗的主流,而且获得了令人满意的临床疗效,使肝癌的放射治疗进入一个新的阶段.其中,3DCRT的特殊类型x()立体定向放射治疗的作用尤为显着.3.1三维适形放射治疗近年来,数个临床研究显示肝癌的三维适形放疗有效率?1464?约为50%一70%DO,3DCRT+TACE治疗肝癌的疗效更好,国外报道”肿瘤缓解率为63%一76%,3年总的生存率为22%一43%.国内梁世雄”等报道的放疗联合TACE的近期缓解率为55%,1,2和3年的总生存率分别为65%,43%和33%.肝癌3DCRT的疗效明显优于常规放疗,与以下因素相关:肿瘤病灶的大小和个数.临床上一般选择孤立病灶且最大直径在8cm以下的肝癌患者行3DCRT,此类病人病期相对较早,全身情况较好,计划设计中剂量曲线分布合理,减少了正常肝组织的受照体积.放疗总剂量.临床研究揭示了肝癌放疗的剂量一效应关系,大于50Gy的生物剂量能够提高缓解率.肝癌放疗总剂量直接决定着局部控制率和并发症发生率,是独立的预后因素,并且与生存率呈正相关.然而放疗剂量又由受到照射的正常肝组织体积决定.在3DCRT中,三分之一的正常肝组织的受照剂量一般不超过35Gy,而原发灶总剂量可达60Gy以上,这就保证了放疗的剂量.照射野的合理设计.肝癌放疗野的设计很重要,一个原则就是放射野设计必须考虑留有正常肝组织不受到照射,要充分利用正常肝组织具有很强的再生能力这一特性,若设野不合理常常会导致较高的放射性肝病(RILD)发生率.对近年发表的肝癌放射治疗论文复习可以得知适形放疗出现的放射性肝病高于普通放疗,这是因为适形放疗采取多放射野以求靶区剂量均匀,结果正常肝组织普遍受到剂量不等的照射,肝细胞再增生能力受影响,而普通放射治疗的设野简单,留有正常肝组织在放射野外,得以代偿性增生.手工设计照射野时一般应遵循以下几点:(1)从入射面到靶区中心距离短;(2)避开危及器官;(3)射野边平行于靶区的最长边;(4)与相邻射野夹角大.对于照射野设计,CokhMe刮提出对射线”最少抗拒线”概念,用于确定射野最佳入射方向,即意味着从入射的皮肤表面到肿瘤(靶区)中心的射线路径最短,对非调强束,应该避免直接照射重要器官.肝脏周围毗邻胃,肾,脊髓等重要器官,特别是肿瘤位于肝左叶时与胃紧邻更增加了计划设计的难度.在设计肝癌的三维治疗计划时,我们可通过不断地调整入射角方向尽量避开这些重要器官,射野形状通过束眼观视图(BEV)设计,根据病变部位,一般采用46个共面或非共面野进行设野.剂量分割方式.根据肿瘤放射生物学原则,目前多数j主张肝癌3DCRT采取常规分割剂量,从而保证较低的RILD发生率和死亡率,符合LQ模式.但是低分割照射增加单次处方剂量,提高了生物效应剂量,缩短了患者治疗时间,从生物学的角度来讲,对控制肿瘤细胞的加速再增殖和降低乏氧和静止期细胞对放疗的抗拒性较为有利,能提高肿瘤的局部控制率.因此,肝癌3DCRT剂量如何分割,目前还存在很大争议.部分病例采用3DCRT+TACE可明显提高疗效.但化疗药物同时加重肝脏放射性损伤,故必须合理选择适应证,3DCRT并不常规结合TACE.3.2X刀x刀是在直线加速器上附加圆型的三级准直器,以病灶中心为圆心,通过非共面多弧旋转,将X射线聚集于病灶处,形成高剂量区,使肿瘤受到高剂量照射,而肿瘤周围正常组织的受照射剂量减少.三级准直器是限制射线束大小的圆孔,其孔径有4ram,8mm,14ram,18mm,25mm,30mm以及40mm等不同型号,根据治疗部位和肿瘤大小选择不同的准彭海波,等体外放疗在肝癌治疗中的应用进展直器来限制照射范围的大小.x刀在肝癌的应用应该严格选择适应证,因为x刀是采用圆孔状的线束旋转照射,所获得的高剂量区是球型分布,加上孔径较小,所照射的体积较小,因此,x刀只适宜治疗早期瘤体圆而规则的肝癌和肝转移的圆型小结节.国内外近年报道认为,临床靶体积(cTV)为2622cm(平均78cm),一般病灶影像学最大直径小于5cm较为理想;或病灶较大且其他治疗措施选择困难者;或有明确手术禁忌证或拒绝手术治疗的肝癌患者也可以考虑SRT.肿瘤体积越小,肿瘤组织内对射线不敏感的G.期细胞及乏氧细胞越少,疗效越高.根据SlIT体积剂量效应理论,肿瘤体积小则允许单次给予较大治疗剂量,疗效相应可以提高;体积越大则为避免正常组织受损和过多的传送剂量,SRT单次和总剂量受限,疗效较差.肝癌x刀治疗的靶区应参考肝脏MRI增强扫描片,CTV为在病灶的边缘外放2mm,计划靶体积(PTV)根据病灶最大径和呼吸移动度,在头,足方向各放0.5cm一1.2cm(采用腹部加压措施可降低呼吸移动度),病灶左右前后边缘外放0.3cm一0.5cm,一般90%剂量线含V,以确保病灶在治疗时始终位于SRT照射野内.靶位置和靶体积的确定要比剂量大小,分次重要得多,是决定SRT疗效的三大因素之一2l,Ox刀治疗肝癌,常用的处方剂量为610Gy/次,总剂量183OGy.每次间隔13天,一般治疗3次左右,也有隔日治疗方案,要求90%的等剂量曲线包绕100%的靶区.Heffarth等对小于6cm的肝癌和肝转移癌用单次大剂量(14-26Gy)治疗,取得98.0%的近期客观有效率(CR+PR).于金明等报道10例肝门部胆管细胞癌经x刀治疗达到100%的近期有效率.3.3体部刀体部刀是在一个球冠壳体上将30个60Co源按一定经纬度安装在预准直器的源腔中,源体沿中轴行360度水平旋转,使30束.y射线通过旋转锥面聚焦方式聚焦于一点,形成一个围绕焦点的高峰剂量区,治疗时病灶靶点受到的是持续性高剂量照射,而周围正常组织受到的是瞬时的剂量极低的照射.其剂量强度衰减非常锐利,类似于质子线的Bragg峰.体部-y刀有直径1m,3cm和5cm三种不同孔径的准直器,准直器越小剂量分布越集中,边缘剂量衰减越锐利,通过不同孔径准直器的组合,可治疗lcm一10cm左右的肿瘤.体部刀治疗是一种填充式三维适形放疗,聚焦后射线高剂量点在肿瘤中心,根据肿瘤深度调整高剂量点位置,根据肿瘤大小采用单靶点或多靶点拟合,形成一个紧扣靶区的高剂量分布区,类似于粒子植入的剂量分布特点,其结果是周边正常组织的受照范围小,受照剂量低,可采用50%剂量线为处方剂量,使靶区内剂量分布变化的梯度增大,肿瘤中心区可获得更高的剂量J.利用体部.y刀独特的剂量分布特征治疗各类肿瘤的临床观察发现,体部_y刀比x刀更能降低周围正常组织的受照剂量,更能有效地提高靶区内单位容积剂量和单位时间剂量,治疗增益比更高,更适宜采用高剂量,短疗程的治疗模式.但是在体部刀治疗中,靶区剂量是不均匀的,治疗计划允许热点剂量存在,但不允许靶区中冷点剂量低于处方剂量,否则将会面临剂量过低造成的复发风险.经动物实验和临床实践证实,早期小肝癌是体部刀的最好适应证.另外,常规放疗后复发的再治疗和常规放疗后现代肿瘤医学2011年7月第19卷第7期MODERN0NC0L0GY,Ju1.2011,VOI.19,NO.7?1465?追加剂量也较为安全有效,而且不良反应小,肝功损害程度轻.体部刀治疗肝癌采用50%剂量曲线,35Gy/次,5次/周,肿瘤边缘处总剂量4O一51Gy的治疗模式是安全有效的.疗程一般在2周内完成,明显短于肿瘤细胞加速再增殖的起始时间Tk(设在35周内肿瘤的增殖速度不变),可明显提高肝癌局控率.肝内多病灶(23个)同时治疗时,应考虑靶区间剂量融合后的相互影响以及正常肝组织的总受量,适当降低各靶区总剂量j.体部刀在姑息治疗巨大肝癌或晚期,复发,门静脉(下腔静脉)癌栓中晚期肝癌方面具有相对较好的效果,临床上可大胆尝试J.4肝癌放疗需继续探讨的问题及前景综上所述,靶体积,剂量(总剂量,分次剂量)和靶区内剂量均匀度是决定现代肝癌放射治疗的疗效主要因素.要使靶体积最优化,首先必须降低呼吸动度的影响,进一步研究主动呼吸门控技术(ABC)的可行性和有效性;其次是提高定位技术的准确度.目前肝癌放疗定位多采用cT增强扫描结合MRI,普及PET/CT及图像融合技术在靶区勾画中的应用,更好地表达出肿瘤的生物学边界,这对优化治疗方案,兼顾TCP和NTCP有很大的实用价值;最后则是规范3DCRT,X刀,体部刀等治疗方式的适应证,根据不同的剂量分布,选择合适的治疗体积,尽可能地减少正常肝组织的受照体积.在保证靶体积最优化的前提下,进一步探讨容积一剂量关系,特别是继续观察研究大分割相对于常规分割的优劣.体部刀的临床实践已证实靶区内剂量分布并非必须均匀,只要求靶区内冷点剂量不能低于处方剂量.进一步规范SRT的操作,特别是完善体部刀的剂量评估和验证体系,保证物理精度及计划的准确实现.另外,对肝癌放疗结合其它治疗手段(化疗,TACE,射频消融术,热疗等)的综合治疗方案进行探讨,明确各种结合方式的适应证,是提高肝癌治疗总疗效的发展趋势.相信随着放射生物学的不断发展和放疗设备与技术的不断改进,肝癌放疗将日渐成熟,疗效将进一步提高.【参考文献】1KrishnanS,DawsonLA,SeongJ,eta1.RadiotherapyforhepatoeelhIKEcarcinoma:anoverviewJ.AnnSurgOncol,2008,15(4):10151024.【2罗政,饶建,殷蔚伯.放疗在原发性肝癌治疗中的地位和现状J.中华放射肿瘤学杂志,2006,15(4):345.3ParkinDM,BrayF,FeflayJ,eta1.Globalcancerstatistics2002J.CACancerJClin.2005,55:74108.4ZengZC,JiangGL.DNAPKessubunitsinradiosensitizationbyhyperthermiaonhepatocellularcarcinomaHepG2celllineJ.WorldJGastroenterol,2002,8:797803.5梁世雄,蒋国梁,朱小东,等.原发性肝癌三维适形放疗后放射性肝病的影响因素J.中华放射肿瘤学杂志,2005,14(4):284.288.6ChoudhuryJ,SanYALAJ.InsulinresistanceandthepathogenesisofnonalcoholicfattyliverdiseaseJ.ClinLiverDis,2004,8(3):575594.7张树民,曾昭冲,汤钊猷,等.咖啡因促受照射肝癌细胞株MHCC97H凋亡的实验研究J.实用肿瘤杂志,2007,22:2327.8HawkinsMA,DawsonLA.RadiationtherapyforhepatocelhlKEeKE-cinoma:frompalliationtocureJ.Cancer,2006,106(8):16531663.9蒋国梁.原发性肝癌治疗的新方法一三维适形放疗J.癌症进展杂志,2006,4(4):279283.10JParkW,LimdoH,PalkSW,eta1.LocalradiotherapyforpatientswithunreseetablehepatocellularcarcinomaJ.IntJRadiatOncolBiolPhys,2005,61(4):1143.nSeongJ,ParkHC,HanKH,eta1.Clinicalresultsof3一dimen-sionalconformalradiotherapycombinedwithtransarterialchemo-embolizationforhepatocellularcarcinomainthecirrhoticpatientsJ.HepatolRes,2003,27(1):30.12LiangSX,ZhuXD,LuHJ,eta1.Hypofraetionatedthreedimen-sionalconformalradiationtherapyforprimarylivercarcinomaJ.Cancer,2005,103(10):2181.13ZengZC,TangZY.Acomparisonofehemoembolizationeombina-tionwithandwithoutradiotherapyforunreseetablehepatoeellularcarcinomaJ.CancerJ,2004,10:307316.14ParkHC,SeongJ,HanKH,eta1.DoseresponserelationshipinlocalradiotherapyforhepatoeellularcarcinomaJ.IntJRadiatOncolBiolPhys,2002,54(1):151155.15胡逸民.照射技术和射野设计原理A.胡逸民.肿瘤放射物理学M.北京:原子能出版社,1999:341351.16CokhaleP,HusseinEM,KulkamiN.Determinat