妇产科常见疾病——妊娠期用药PPT课件

1 妊娠期用药 佳木斯大学第一附属医院妇产科 2 引言 药物具备二重性 恰当用药可以治愈疾病 反之 可以带来危害 妊娠期女性处于一个特殊的生理阶段 如果用药不当 对孕妇 胎儿 新生儿均可能产生不良影响 甚至导致胎儿畸形 自20世纪60年代初期的 反应停事件 至今 不断见到药物致畸的报道 引起人们对妊娠期用药产生恐惧 甚至有些妊娠期妇女有病需要用药治疗时亦不肯应用 以致病情加重 可见妊娠期合理用药有十分积极的现实意义 3 2 妊娠期药物的药代动力学特点 2 1药物的吸收妊娠期由于受高水平的孕激素等妊娠相关激素的影响 孕妇的胃肠平滑肌张力低胃肠蠕动减弱 可减缓药物的吸收速率 增加药物的吸收程度和加强肝脏对药物的 首关效应 影响药物的吸收 4 2 2药物的分布与排出妊娠期药物的分布与排出有如下特点 1 由于妊娠期血容量由6 8周开始 至32 34周达高峰 维持此水平直到分娩 其中血浆容积增加40 45 因此药物分布容积随之增加 吸收后稀释度亦增加 故药物需要量应高于非孕期 2 因妊娠期血容量的增加导致单位体积血浆蛋白含量降低 故妊娠期药物与蛋白结合能力降低 5 血内游离药物增多 使妊娠期用药效率增高 3 妊娠期雌激素水平增高使胆汁在肝脏中淤积 药物从肝脏廓清速度减慢 4 妊娠期肾血流量比非妊娠期增加35 肾小球滤过率增加50 均导致药物由肾脏加速排出 6 3 胎盘对药物的影响妊娠期胎盘对药物的影响有以下几个方面 1 几乎所有药物都能通过胎盘转运到胎儿体内 也能从胎儿转运回母体 其转运的部位是在胎盘的血管合体膜 其厚度与药物交换的速度呈负相关 与绒毛的面积呈正相关 晚期妊娠时血管合体膜厚度仅为早期妊娠的1 10 而绒毛面积却为中期妊娠的12倍 这些改变不仅有利于物质交换 7 亦直接促进药物的转运 2 胎盘内含有许多有活性的酶系统 具有对药物合成及降解的功能 因此有些药物通过代谢增强活性 有些药物转运加速则减低活性 3 药物自身特点与母体及胎儿循环中的药物浓度差是影响药物浓度和作用强度的主要因素 分子量小 小于500 脂溶性高 非结合的或与血浆蛋白结合率低 非离子化程度高的药物容易通过胎盘转运至胎儿 从而在胎儿体内产生效应 8 4 妊娠期用药与致畸的问题药物对胎儿产生的不良影响景要的因素是药物本身的性质 剂量 使用时间 用药途径 胎龄 胎儿对药物的亲和性等 而最重要的因素是用药时胎龄 这些因素可以归纳为以下几方面 1 药物的分子量 分子量小 小于500 脂溶性高 非结合或与血浆蛋白结合率低 非离子化程度高的药物容易通过胎盘转运至胎儿 如止痛药 镇静药 2 药物用量及用药持续时间 9 小剂量药物短暂作用有时只造成暂时的机体损害 而大剂量药物则可使胎儿死亡 用药持续时间愈长和重复使用都会加重对胎儿的损害 3 机体的遗传基因 药物对机体的损害与机体的遗传基因有关 同样的药物在不同的人或动物可有不同的影响 如对沙利度胺 反应停 人比小鼠敏感60倍 比狗敏感200倍 4 胎龄 用药时胎龄与受损害性质有密切关系 胎 10 儿各器官对药物的敏感性在妊娠的不同时期有很大的差别 受精后2周内 药物对胚胎的影响是 全 或 无 受精后3 8周是胚胎的器官分化发育阶段 细胞开始定向发育 受到有害药物作用后可产生形态上的异常而形成畸形 如神经组织在受精后4 6周 心脏在受精后3 6周 肢体在受精后3 7周 受精后9周足月是胎儿生长 器官发育 功能完善的阶段 惟有神经系统分化 发育和增生是在妊娠晚期和新生儿期 11 达最高峰 在此期间受到有害药物作用后 易易使胎儿受损 中枢神经系统的损害还可表现为胎儿生长受限 低体重 功能 行为异常 早产率亦有所增加 12 5 妊娠期合理用药的原则据报道孕妇中92 在妊娠期服用过1次以上的药物 4 用过10种以上的药物 因此指导孕妇合理用药十分重要 妊娠期合理用药总的原则是 妊娠期可用可不用的药物尽量不用 尤其是在妊娠3个月以内 此外 还必须明确 烟酒 麻醉品均属于药物范畴 对孕妇和胎儿同样有害 具体情况如下 1 生育年龄有受孕可能的妇女 13 用药时需注意月经是否过期 孕妇在就诊时应告诉医生是否怀孕和妊娠期 以免忽略用药 2 有急 慢性疾病的患者应在孕前治疗 待治愈后在医生指导下妊娠 孕妇患病应及时明确诊断 并给予合理治疗 包括药物治疗和患者需要终止妊娠的考虑 3 必须用药时应选用药效确切 对胎儿较安全的药物 如尽量单一用药 用 老药 经过长期临床应用验证确实 14 无致畸等作用的药物 并应严格掌握用药剂量 持续使用时间 及时停药 4 中药在妊娠期服用可按说明书执行 但仍应注意避免应用对孕妇和胎儿有不良影响的药物 切勿以为中药性温和而掉以轻心 5 如孕妇已服用某种可能致畸的药物 应根据药物的种类 用量 妊娠月份等因素综合考虑处理方案 15 研究中认为90 怀孕妇女用过口服避孕药及其他处方药物 包括止吐药 抗酸药 抗组胺药 麻醉药 抗微生物药 镇静药 催眠药 利尿药及其他违禁药 尽管如此 仅有2 3 的婴儿出现先天性畸形 大多数畸形是由于基因 环境及其他未知因素引起的 16 孕期用药因存在母儿之间生物动力学变化而变得复杂 药物经母儿之间的循环通路 同时又与胎儿生长发育所需物质及胎儿代谢产物一起被排出 这些变化主要发生在胎盘 绒毛含有突向血窦 绒毛间间隙 的胎儿毛细血管 母体动脉血喷入这些间隙 然后流入母体子宫静脉 再回到母体血循环 母血与胎儿血不融合 母血中溶质必须经过上皮细胞 绒 17 毛结缔组织至胎儿毛细血管内皮细胞 然后经胎盘静脉汇入脐静脉携带给胎儿 孕期用药首先可产生对胚胎或胎儿致死的 有毒性的或致畸的效应 从而影响胎儿 还有通过收缩胎儿血管而减少母儿之间气体和营养的交换 再有产生严重的子宫低张力致使胎儿缺氧损伤 或间接地改变母体的生化动力学 18 药物对胎儿影响程度主要与胎儿的胎龄 药效 剂量有关 于着床后的20天之内用药 对胚胎可没有影响或直接杀死胚胎 器官发育阶段 孕3 孕8周之间 是主要致畸阶段 药物在此期进入胚胎 可能造成不可估量的影响或可致流产 产生致死的解剖缺损 真畸形 或永久性的 微妙的代谢性的或功能性的缺损 而在长大以后的生活中可发现 隐藏的胚胎学 器官形成期之后给药 孕中 后期 不太会致畸 19 但是却可改变正常形成的胎儿器官和组织的生长和功能 药物弥散通过胎盘的方式与进入其他上皮组织的方式相同 孕妇服药后脐静脉中药物浓度高于脐动脉血中的药物浓度 母体血液与胎儿组织之间的平衡至少需40分钟 分娩前数小时 可通过胎盘的药物 分娩时通常应用局麻药 应小心使用避免胎儿中毒 因为断脐以后新生儿因代谢和分泌功能未成熟 其肝或肾清除药物的速度相当慢 20 FDA将孕期用药安全性分为5级A级对孕妇安全 对胚胎 胎儿无害 如适量维生素 B级对孕妇比较安全 对胚胎基本无害 如青霉素 红霉素 地高辛 胰岛素等 C级仅在动物实验证明对胎儿致畸或可杀死胚胎 未在人类研究证实 如庆大霉素 异丙嗪 异烟肼等 D级对胎儿危害有确切证据 只有在孕妇有生命威胁或患严 21 重疾病 而其他药物又无效的情况下考虑使用 如链霉素 盐酸四环素等 X级可使胎儿异常 妊娠期禁止使用 如甲氨蝶呤 已烯雌酚等 妊娠期前3个月以内不用C D X级药物为好 确需用药时 可选用A B级药物 这种分级被世界上广泛接受 而且可指导和决定孕期用药 22 1抗肿瘤药物因为胚胎组织生长很快 DNA改变也很快 它们类似肿瘤组织而对抗肿瘤药很敏感 氨基蝶呤是人类第一个发现有致畸作用的药物 许多抗代谢药和烷化剂 包括甲氨蝶呤 氨基嘌呤 CTX 瘤可宁和白消安 可致胎儿异常 例如 胎儿宫内发育迟缓 下颌增生 腭裂 颅骨发育不全 耳缺损 足畸形 各类药物和特殊药物可能对胎儿有不良作用 23 等 已证明秋水仙素 长春花碱 长春新碱和放线菌素D在动物中有致畸的作用 但没有证据表明其在人类中有致畸作用 秋水仙素在淋巴细胞培养中可增加异常染色体数量 使子代发生先天愚型的危险性大大增高 24 2疫苗孕妇或是怀疑是怀孕的妇女应避免使用活的病毒疫苗 风疹病毒疫苗可通过胎盘引起胎盘及胎儿的感染 如果孕期有传染病风险者可以使用霍乱 甲肝 乙肝 风疹 流感 鼠疫 脊髓灰质炎 狂犬病 破伤风 伤寒 水痘和黄热病的疫苗 3甲状腺药用于治疗甲状腺疾病的放射性碘 131I 可以通过胎盘破坏胎儿的甲状腺或造成严重甲减 三碘甲状腺苷酸 丙基硫氧嘧 25 啶和他巴唑也可通过胎盘造成胎儿甲亢 碘化钾饱和溶液 通常用于临床上严重的甲亢时 可阻止甲状腺释放甲状腺素 它可通过胎盘造成胎儿甲亢 导致新生儿呼吸道梗阻 他巴唑可导致新生儿头皮缺损 所以 妊娠期的抗甲状腺药物可选择丙基硫氧嘧啶 26 4麻醉药和止痛药水杨酸盐和麻醉药可通过胎盘 在胎儿体内达到很高水平 新生儿麻醉药成瘾可在出生后6小时到8天好转 水杨酸盐与胆红素相似都有蛋白结合键 可引起新生儿核黄疸 大剂量阿司匹林可延迟分娩的发动 并可导致胎儿动脉导管关闭不全新生儿出血 27 5抗精神病药 精神抑制药 和抗焦虑药硫代二苯胺在孕期用于止吐和调节精神状态 它们可通过胎盘 但对胎儿造成的威胁不明显 地西泮是抗焦虑最常用的药物 尽管一些流行病学调查已发现地西泮可增加异常现象 但大多数调查持否定态度 孕末期服用地西泮可致新生儿抑郁 激惹 震颤和反射亢进 28 服用眠尔通和利眠尔并不增加胎儿畸行或死亡的机率 对上述儿童在8个月时进行精神和活动测试并在4岁时进行智力测评都未发现任何脑损伤的证据 29 其他调节精神药物尚未有结论认为三环类抗抑郁药与先天畸形有关 有个案报道孕妇在即将分娩前服用三环类药物致新生儿心动过速 呼吸窘迫和尿潴留 孕期前三个月服用碳酸锂有不到19 的胎儿出现相关畸形 最常见的是心血管异常 包括Ebstein异常 碳酸锂在围产期的作用也有异常现象的报道 包括新生儿昏睡 肌张力低 喂养困难 甲减 甲亢和肾性糖尿病 30 抗菌药四环素可透过胎盘与钙结合并聚集沉积在胎儿骨骼和牙齿 孕中 后期是主要危险性阶段 胎儿在子宫内接触四环素 可致牙齿永久黄染和易患龋齿及牙釉质发育不良 而且骨生长迟缓 孕期应尽量避免使用四环素 因为可以选择多种替代用药 31 链霉素 庆大霉素 卡那霉素和其他耳毒性药物应避免在孕期使用 因为它们可通过胎盘进入胎儿耳迷路 尽管如此 在治疗危重病时 如对青霉素和头孢菌素耐药 则以抢救生命为主 次要再考虑其耳毒性 尽管新生儿不能完全清除氯霉素 但它对胎儿没有毒性 甚至当孕妇大剂量应用时也是如此 然而胎儿血氯霉素水平高 则可能导致灰婴综合征 青霉素则安全得多 32 长效磺胺具有高蛋白结合键 它们可从结合键处替代胆红素而通过胎盘 如果在孕34周前服用磺胺 胎盘能排泄胆红素 从而减少胎儿的危险性 临近分娩时服用 新生儿可有黄疸 如不及时治疗可发展为核黄疸 柳氮磺吡啶除外 它的胎儿的活性代谢产物 磺胺吡啶的胆红素替代活性较弱 因此对胎儿影响较少 33 关于先锋霉素尽管研究很多 但对于人类没有明确的有害证据 然而孕期服用应有明确的指征 孕期服用喹诺酮类抗生素最近受到质疑 因为有报道诺氟沙星和环丙沙星对骨和软骨有很强的亲和力 在潜在可能致新生儿关节痛 尽管如此 一项最新的研究认为喹诺酮类抗生素与畸形和骨骼肌肉缺损无关 34 抗凝药香豆素可通过胎盘进入胎儿体内 而胎儿对香豆素很敏感 孕期前三个月服用华法林 则出现胎儿华法林综合征的可能为近25 包括鼻发育不良 骨点彩 X线上的表现 双侧视觉萎缩和不同程度的智力发育异常 孕中后期服用华法林可致视觉萎缩 白内障 智力发育异常 小头 小眼畸形 胎儿和母亲都有出血可能 肝素分子量很大 不会通过胎盘 孕期首选肝素作为抗凝药 尽管如此 孕期服用时间长 大于6个月 可造成母体骨质 35 疏松或血小板减少症 未怀孕者服用低分子量肝素更安全 有报道它对胎儿无害 因为它不会通过胎盘 但孕期是否有效尚未证实 36 心血管药物强心苷可通过胎盘 但是新生儿 儿童 对此药的毒性有抵抗力 孕妇注射洋地黄后 在胎儿体内出现1 的原形和3 的代谢物 但孕早期使用可能造成胎儿血洋地黄浓度很高 孕妇服用地高辛 新生儿地高辛浓度与母体相同 但没有不良反应 37 孕妇服用治疗高血压的药物 可通过胎盘影响新生儿 神经节阻滞剂可产生低血压 肠麻痹 普萘洛尔 propranolol 可通过胎盘导致心动过缓 低血糖及不同程度的胎儿宫内发育迟缓 孕期应避免应用噻嗪类利尿药 因为它们可降低母体血浆容量和减少胎儿的氧合作用和营养 还可造成新生儿低钠 低钾血症 血小板减少症 38 转化酶抑制剂 如开博通和依那林 在孕期前6个月可致胎儿肾功能衰竭 羊水过少 头面部畸形 肢体缩短 胎肺发育不良 孕后期3个月服用没有致畸的报道 39 分娩时常用药可通过胎盘的局部麻醉剂 卡波卡因 利多卡因 丙胺卡因 可经过许多部位吸收 外阴 宫颈周围 而致胎儿中枢抑制和心动过缓 静脉给予催产素以增强宫缩或引产是安全的 但有时可造成子宫过度收缩 影响胎儿 麻醉剂 氯胺酮 巴比妥 东莨菪碱可通过胎盘 硫喷妥钠是在剖宫产时常用的催眠剂 积聚在胎儿肝脏 保护了中枢 40 神经系统 分娩前给予孕妇大剂量地西泮可致新生儿张力减退 低热 Apgar评分低 减弱对冷应激的反应 神经系统受抑制 静注硫酸镁常用于抑制早产或避免子痫惊厥 但可导致新生儿昏睡 张力低 短暂呼吸抑制 尽管如此 严重的新生儿并发症并不常见 且谨慎的应用硫酸镁超过其危害 41 其他处方药物沙立度胺 thalidomide 是1956年发明的用于感冒和镇静的药物 现在用于治疗麻风 1962年 沙立度胺 thalidomide 被发现在胎儿器官发生期服用可出现胚胎病 包括双侧肢体缺损 缺肢 短肢 发育不良 和消化道及心血管异常 42 孕期服用维生素A 5000IU d 没有致畸报道 但 10000IU d 可增强致畸危险 盐酸氯丙嗪 通常用于精神障碍 恶心 呕吐 对啮齿动物有致畸作用 但对人类则没有这方面的记载 口服降糖药可能难以控制孕期糖尿病 并造成新生儿重度低血糖 因为胰岛素不能通过胎盘 并可更好地控制糖尿病 故是孕期首选药 43 在孕期口服和局部应用阿昔洛韦可能是安全的 氧化剂 如磷酸伯氨喹 呋喃妥英 萘 维生素K 磺胺 氯霉素可引起母亲溶血 胎儿G6PD缺乏 社会因素及禁用药孕期吸烟 饮酒 服用可卡因 大麻 服用安非他命的孕妇 分娩的胎儿可有先天性心脏病 44 咖啡因许多研究表明每天喝 7 8杯咖啡可致死产 早产 新生儿低体重及自发性流产 对照研究表明口服小剂量咖啡因 约1杯左右 没有致畸作用 大量食入咖啡因是否合并围新生儿并发症尚不清楚 不含咖啡因的饮料理论上对胎儿少有危害 45 天冬氨酸孕期用食糖代替天冬氨酸常有疑问 天冬氨酸的主要代谢产物苯丙氨酸经胎盘快速输入 聚集在胎儿体内 其中毒水平可致智力发育迟缓 然而 在正常范围内摄入 胎儿苯丙氨酸水平远远低于中毒水平 孕期中度食入天冬氨酸显示造成胎儿中毒的危害很少 尽管如此 如果孕妇患有苯丙酮尿症 天冬氨酸和苯丙氨酸仍被禁止 46 合成维甲酸孕早期服用异维甲酸可至新生儿缺陷和自发性流产 主要的畸形包括心脏缺陷 小耳 脑积水 致畸的危险性估计为25 另外约25 可能有智力障碍 它对动物和人有致畸作用 口服后可储藏在皮下脂肪 并缓慢释放 其代谢产物在停药2年后仍有潜在致畸作用 47 性激素孕期前12周服用雄激素