抗动脉粥样硬化药-盛艳梅PPT课件

1 Chapter20抗动脉粥样硬化药 2 动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因 Chronicdiseasesarenotontheagenda lancet2005 366 1512 14 癌症21 心血管疾病50 糖尿病3 疟疾2 慢性呼吸道疾病11 结核病8 中国每年有300万人死于CVD 占总死亡的50 3 2 大纲要求 1 熟悉抗动脉粥样硬化药的药物分类 常用代表药 HMG CoA还原酶抑制剂 考来烯胺 普罗布考 的药理作用及应用 2 了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应 血脂 脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型 4 概述 动脉粥样硬化发病机制血脂 高脂血症分型抗动脉粥样硬化药分类 5 动脉粥样硬化 AS 一 AS atherosclerosis 概述 1 AS是心脑血管疾病的重要病理学基础 其并发症是人口死亡的主要原因之一 AS的发生 有许多诱发因素 继续发展 则有可能发生心 脑 肾动脉的痉挛 栓塞 冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化 已成为我国成人死亡率最高的疾病之一 6 2 动脉粥样硬化 AS 的进展非常缓慢 AS的开始 植根 于青少年 病变发展在中年 病情发生在晚年 7 病因 遗传 肥胖 糖尿病 高血压 吸烟 高脂血症 高脂血症 主要原因之一 高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的 斑块增长可以妨碍血流 可导致血管阻塞及心肌梗死 8 3 发病机制未明 脂肪浸润学说 脂质代谢失常 血浆中的胆固醇 甘油三脂 磷脂等脂质沉积在动脉内膜上 与其他成分一起形成粥样斑块 造成动脉管腔狭窄 同时动脉壁增厚 硬化 损伤反应学说 血小板聚集和血栓形成学说 9 血脂化验单中的常见术语 1 TC 这是总胆固醇 TotalCholesterol 的英文缩写 它代表的是血中所有的胆固醇 2 TG 这是甘油三酯 Triglyceride 英文的缩写 代表了血中所有甘油三酯的含量 3 LDL C 这是低密度脂蛋白 胆固醇 LowDensityLipoprotein Cholesterol 的英文缩写 低密度脂蛋白中含有较高的胆固醇 因此是一项目前最受重视的血脂指标 4 HDL C 这是高密度脂蛋白 胆固醇 HighDensityLipoprotein Cholesterol 的英文缩写 反映血中高密度脂蛋白的浓度 高密度脂蛋白是一项比较特殊的指标 它升高是一件好事 而过低则会增加心血管病的危险性 10 二 血脂的概述 1 血脂是血浆或血清中所含的脂类 2 包括 1 胆固醇胆固醇酯总胆固醇 Ch 游离胆固醇 TC 2 甘油三脂 TG 又称 三酰甘油 3 磷脂 PL 4 游离脂肪酸 FFA 11 3 血脂的转运 1 血脂与载脂蛋白 apo 结合 形成脂蛋白 LP 才能溶于血浆 并进行转运和代谢 2 脂蛋白是由蛋白质 胆固醇 甘油三酯和磷脂等组成的复合体 3 含胆固醇 甘油三酯多者密度低 少者密度高 12 4 利用超速离心法 脂蛋白LP可分为 1 乳糜微粒 CM 2 极低密度脂蛋白 VLDL 3 中间密度脂蛋白 IDL 4 低密度脂蛋白 LDL 5 高密度脂蛋白 HDL 13 5 意义 血脂在血液中的转运 与载脂蛋白 apo 相结合 形成脂蛋白 当代谢发生紊乱 脂蛋白比例失调 则发生高脂蛋白血症 但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展的 有的脂蛋白升高 促进 加重AS的 有的脂蛋白升高 起降低血脂作用 抗AS的 例 高密度脂蛋白 HDL 现在 将降血脂药更名为调血脂药 14 AS的危险因子 促进 加重AS的 1 血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症 易致动脉粥样硬化 AS 者 极低密度脂蛋白 VLDL 中间密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 载脂蛋白 apo B VLDL 极低密度脂蛋白 中含有较多载脂蛋白 apo B 15 2 血浆中浓度低于正常者 也是AS的危险因子包括 高密度脂蛋白 HDL 载脂蛋白 apo A 高密度脂蛋白 HDL 中含有较多载脂蛋白 apo A 16 概述 高脂血症分型 分型脂蛋白变化脂质变化 CMTCTG aLDLTC bVLDLLDLTCTG IDLTCTG VLDLTG CMVLDLTCTG 17 总之 凡能使VLDL LDL apoB及TC 总胆固醇 TG 甘油三酯 降低的药物 使HDL apoA升高的药物 均有抗动脉粥样硬化 AS 作用 18 抗动脉粥样硬化药调血脂药 降血脂药 抗氧化药 抗动脉壁损伤药 抗血小板聚集及血栓形成药 19 第一节调血脂药物 一 主要降低TC LDL的药物Ch 胆固醇 分为 胆固醇酯和游离胆固醇 两者相加为TC 总胆固醇 主要药物 他汀类 胆汁酸结合树脂 胆酸鳌合剂 20 一 他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 羟甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 常用药物 70年代 美伐他汀 80年代以后 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 21 2 作用机制 1 HMGN 羟甲基戊二酸单酰 CoA还原酶是肝细胞合成Ch 胆固醇 过程中的限速酶 是内源性Ch 胆固醇 合成的关键 2 他汀类竞争性抑制HMG CoA还原酶 使内源性Ch 胆固醇 合成减少 22 抑制HMG CoA还原酶的活性 HMG CoA HMG CoA还原酶 MVA Ch合成 他汀类 血浆Ch 细胞表面LDL受体数量和活性 血LDL和TC 升高HDL 羟甲基戊二酰辅酶A 甲羟戊酸 23 药理作用 1 调 降 血脂作用 Ch合成减少降低血浆Ch浓度 还通过负反馈调节 导致肝细胞表面LDL 低密度脂蛋白 受体增加 降低血浆LDL浓度 继而导致 极低密度脂蛋白 VLDL 代谢加快 VLDL 继发 高密度脂蛋白 HDL 24 2 改善血管内皮功能 抑制血管平滑肌细胞增殖 稳定和缩小动粥斑块 降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻 抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能 抗血小板聚集等 25 临床应用 1 调血脂 是临床常用 有效的药物之一 为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症 对原发性高胆固醇血症 杂合子高胆固醇血症 糖尿病或肾性高脂血症 氟伐他汀改善胰岛素抵抗 糖尿病首选 26 他汀类降脂药临床应用的三大优点 积极 有效 安全 积极 心血管高危险人群降脂治疗 有效 LDL C达标或有显著幅度降低 安全 避免严重不良反应发生 美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价 他汀是一类神奇的药物 其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病 对冠心病患者要充分应用这类药物 27 2 肾病综合征 3 血管成形术后再狭窄 4 预防心脑血管急性事件不良反应 轻 胃肠道 肌痛等 注意肝损害 肝病慎用 实验动物致畸 28 二 胆汁酸结合树脂 胆酸鳌合剂 特点 为碱性阴离子交换树脂 不溶于水 不易被消化酶破坏 主要药物 考来烯胺 消胆胺 考来替泊 降胆宁 共同机制 与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用 大量消耗Ch 降低血浆TC LDL C 29 药理作用 1 阻断胆汁酸的肝肠循环 促进胆固醇向胆汁酸转化 排出 激活7 羟化酶 肝内Ch经7 羟化酶的作用转化为胆汁酸 胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体 以摄取血浆LDL 使LDL 2 减少胆固醇吸收 其吸收需胆汁酸参与 30 临床应用 1 主要用于杂合子家族性和非家族性 a型高脂蛋白血症 以LDL Ch增多为主 2 对纯合子家族性高LDL血症无效 31 不良反应 1 影响脂溶性维生素吸收 水溶性维生素 B族 B1 B2 B6 烟酸 PP C K K3 K4 等 脂溶性维生素 A D K K1 K2 E等 2 由于应用剂量较大 消化道反应 例 考来烯胺 消胆胺 有特殊的臭味和一定的刺激性 腹胀 便秘 食欲 等 32 二 主要降低TG类 一 贝特类 苯氧芳酸衍生物 药物 氯贝特 氯贝丁脂 安妥明 吉非贝齐 苯扎贝特 非诺贝特 环丙贝特等 药理作用 1 降低血浆TG VLDL 升高HDL C2 抗凝血 抗血栓等 33 临床应用 本类药物以降TG VLDL及IDL为主 所以临床应用于 b 型高血脂症 尤其对家族性 型高血脂症效果更好 不良反应 苯氧酸类药物不良反应较轻 有轻度腹痛 腹泻 恶心等胃肠道反应 偶有皮疹 失眠 肌痛 转氨酶升高等 34 二 烟酸nicotinicacid特点 1 为水溶性B族维生素 广谱2 机制 降低TG 1 抑制脂肪酶 肝脏TG VLDL合成 2 继发 高密度脂蛋白 HDL 3 抑制HMG CoA还原酶 TC 35 临床应用 广谱调血脂药 1 对多种高脂血症有效 b 最好 2 主要用于混合型高脂血症 高TG血症 低HDL血症 不良反应 1 大剂量时 皮肤潮红 瘙痒 2 胃黏膜刺激重 溃疡病慎用 饭后服 3 可使血糖 糖尿病慎用 4 肝功能异常 36 第二节抗氧化剂一 氧自由基 1 氧自由基影响动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展中的多个过程和环节2 新近研究发现 1 VLDL 可被氧化 促AS作用 2 HDL 高密度脂蛋白 也可被氧化 抗AS作用 而转化为促AS作用 37 在下列因素作用下 HDL也会变 坏 VanLentenBJ etal JClinInvest 1995 96 2758 2767VanLentenBJ etal Circulation2001 103 2283 2288 AnsellBJ etal Circulation2003 108 2751 2756 McMahonM etal ArthritisRheum2006 54 2541 2549 CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE 2007 74697 705 冠脉粥样硬化DM血液透析高饱和脂肪酸饮食感染类风湿手术SLE 38 3 防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰 是阻止动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展的重要措施 二 常用药物 1 VitC VitE 有很强的抗氧化作用 以减少氧自由基的生成 39 2 普罗布考 丙丁酚 抗氧化作用较强 调血脂作用 1 抗氧化作用较强 普罗布考 丙丁酚 被氧化为 普罗布考自由基 阻断脂质过氧化 减少脂质过氧化物的产生 减缓动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展过程 2 调血脂作用较弱 抑制HMG CoA还原酶 使TC LDL 3 抗动脉粥样硬化作用通过和脂蛋白结合抑制细胞对LDL的氧化修饰 40 3 与他汀类 洛伐他汀等合用 可增强其调血脂作用 协同作用 4 主要用于各型高胆固醇 Ch 血症 5 长期使用 延缓 减轻动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展 降低冠心病的发病率 死亡率 提高患者的生存质量 41 不良反应 少 腹泻 腹胀 腹痛 恶心 肝功能异常 高血糖 高尿酸血症 个别患者心电图Q T延长 对心肌损伤 心室应激增强病人应避免使用 42 第三节多烯脂肪酸类 43 N 3型多烯脂肪酸 二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸 主要存在于海洋生物如藻 鱼及贝壳类生物中 N 6型多烯脂肪酸 亚油酸 g 亚油酸 主要存在于玉米油 葵花籽油 红花油 亚麻籽油和大豆油等植物油中 44 临床应用 主要用于高TG血症 对心肌梗死的患者的预后有改善作用 亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症 不良反应 长期或大剂量应用免疫力低下 出血时间延长等 45 第四节保护血管内皮药 主要是指硫酸多糖 代表物