生物制剂药代动力学ppt课件

生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍 东南大学附属中大医院风湿免疫科王美美 1 目录 2 生物制剂是一些生物大分子 如蛋白 疫苗等 由有生命的活性系统生产传统的制药产品则多为小分子的化学物生物制剂比传统化学药品更具有靶向性生物制剂比小分子化学物要复杂的多 生物制剂的特点 3 常用的生物制剂生产系统及使用比例 酵母 动物细胞 转基因动物 转基因植物 细菌细胞 恩利 仓鼠细胞 4 Etanercept Enbrel 生物技术药物制剂与化学药品比较复杂 C2224H3472O701S36 Etanercept Enbrel Insulin MTX C20H17O5N7 C254H377O75N65S6 小分子药物的平均重量是约500道尔顿类似胰岛素样的蛋白质重量约5000D依那西普重量是约150 000道尔顿 5 生物制剂生产工艺的成功因素 生产一个质量恒定的产品重要因素 需要一个敏感的活性系统复杂的分子结构中间产物的不稳定性灭菌过程注册法规中关于流程的要求 6 生物制品 7 目录 8 1Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproducts EMEA CHMP BWP 437 2004 2005 10CompanyLogo Biosimilar的定义 欧洲药品管理局 EMEA 关于生物相似性药品 Biosimilar 的定义1指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品相似但不完全相同的生物药品如 Reditux Rituxan EPO Eprex 恩利 益赛普EMEA同时强调 因为生物相似性药品与其参考的生物药品只是相似而不是相同 所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品还是其生物相似性药品作出判断 Similar Same相似 相同 9 Biosimilar Genericdrug CompanyLogo 生物制品结构复杂 存在变异 修饰和批间差异 影响产品质量的因素很多 生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性 生物类似物 Biosimilar 的概念不同于化学仿制药 Genericdrug 10 生物类似物 Biosimilar 11 生物类似物 Biosimilar 12 蛋白结构 杂质 生产工艺 保存运输条件的微小不同 可以导致疗效 安全性 免疫原性方面的显著差异 13 SmalldifferencescanhaveBIGimpact BigdifferencecanhaveNOimpact 红细胞生成素相似物因免疫原性差异曾导致严重不良反应 如 再如 生物类似物 Biosimilar 14 15 AAPSNationalBiotechnologyConferenceJune2009 15 CompanyLogo 疗效 安全性 免疫原性不同 恩利 与益赛普的不同 结果 1 高压液相色谱 SEC HPLC 显示 与恩利 相比 益赛普有高达近4 5倍的聚合体 凝胶电泳 cSDS PAGE 结果也显示有额外的蛋白片段 益赛普的生物活性比恩利 降低近25 结论 两种药物具有不同的生物化学和功能特性 12009AAPSNationalbioteconologyconference2009 6 20 26M1066 16 目录 17 从DNA到恩利 恩利 的生产流程 细胞培养 细胞库 提纯 配方 不同细胞 不同方法 试剂 参考标准 不同操作 洗脱条件 基因相同但载体不同 不同介质 反应器培养环境 18 19 依那西普 恩利 的生产 数以万升的生物反应器计算机作环境控制pH pO2温度 pCO2营养剂 排污无菌环境且无致热原满足每个活细胞的生理需要 国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模在2000 10000L 高的甚至达100000L 而国内大部分还停留在50 100升的实验室规模 无法达到正式生产的要求 国内恩利类似物的生产企业构建了500L试生产线 750L生产线 19 先进 严格的生产及质量监控 每一批恩利均需要 43天的制造过程 经过16个实验室 31道抽检程序 20 目录 21 全人源化的 可溶性的 由人肿瘤坏死因子受体2 TNFR2 p75 的胞外配体结合部位与人IgG1的Fc片段连接组成的融合和蛋白二聚体 与TNF结合 阻止其与细胞表面受体结合 减轻炎症反应 恩利 作用机制 恩利 恩利 说明书 22 肿瘤坏死因子 TNF 是一个关键的炎症细胞因子 参与免疫系统的发展和维持 与许多疾病如类风湿关节炎 强直性脊柱炎 克罗恩病和牛皮癣等有重要关系 肿瘤坏死因子 TNF在RA中的作用机制及影响 HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497 肿瘤坏死因子 TNF 肿瘤坏死因子 TNF 在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要 23 肿瘤坏死因子 TNF TNF 与TNF 有相似的生物学活性 可在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用 DanielE Furst etal SeminArthritisRheum 2006 36 159 167 肿瘤坏死因子 24 目前市场上几种生物制剂的对比 25 吸收单次剂量皮下注射恩利 25mg 健康受试者中测得的平均血清峰值浓度为1 65 0 66 g ml 曲线下面积为235 96 6 g hr ml绝对生物利用度恩利 从皮下注射的部位缓慢吸收 在单次剂量后约48小时达峰值浓度 绝对生物利用度为76 6名健康受试者接受恩利 10mg皮下注射 平均绝对生物利用度为58 皮下注射和静脉注射平均血药浓度 时间曲线见下图10位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利 绝对生物利用度相似 62 6 恩利 吸收与生物利用度 HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497恩利 说明书 请点击 26 0 5小时静脉注射 10mg 皮下注射 10mg 恩利 血药浓度 ng mL 点击图片返回 皮下注射和静脉注射平均血药浓度 时间曲线 HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497 27 分布在单次注射恩利 受试者中表观分布体积为12 6L皮下注射恩利 25mg 每周2次 24周后表观分布体积为18 5L大于血浆容积 3 75L 大于细胞外水分 16L 按60 的绝对生物利用度计算 恩利 的分布体积为6 11L恩利 的分布体积中间值为7 6L 而稳态分布体积为10 4L HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497恩利 说明书 恩利 的分布 理论上药物均匀分布所占有的体液容积 28 恩利 在滑膜液中的浓度 BQL BelowDetectionLimite 低于检测限 恩利 在滑膜液中的浓度 ng mL HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497 29 恩利 稳态血药浓度 ng mL 恩利 10mg 100mg HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497 皮下注射恩利 10mg 100mg稳态血药浓度的剂量比例 恩利 稳态血药浓度 30 恩利 稳态血药浓度 HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497 50mg恩利 每周1次 n 21 和25mg恩利 每周2次 n 16 治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为 Cmax分别为2 4mg l和2 6mg l Cmin分别为1 2mg l和1 4mg l 稳态AUC分别为297mgh l和316mgh l 在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中 50mg恩利 每周一次 N 154 和25mg每周二次 N 148 恩利 稳态AUC分别为466 g hr mL和474 g h mL HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497恩利 说明书 50mg每周1次与25mg每周2次稳态AUC相似 31 恩利 代谢与排泄 排泄经过多肽 氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁 尿液排泄 HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497恩利 说明书 32 药代动力学影响因素 单剂量研究结果RA患者药物动力学参数于健康受试者相似 吸收缓慢 需2 3天达到峰值浓度 平均Cmax为1072ng mL 低于健康受试者 1460ng mL 清除率低 半衰期较长 为120 30小时多剂量研究结果与单剂量研究结果相似50mg每周1次和25mg每周2次的浓度 时间参数 有效性和安全性相似体重 性别 病程不影响依那西普的药代动力学 HonghuiZhou etal JClinPharmacol2005 45 490 497 33 目录 34 恩利 冷链过程控制与质量保证 包装标准操作示例 恩利 依那西普注射液 2 8 保存 注 1 两地天气温