从法规看生物类似药循证积累的必经之路

从法规看生物类似药循证积累的必经之路 胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更佳 剂量更低 3例使用重组甘精胰岛素联合餐时胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者 将重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素并根据血糖控制情况调整胰岛素剂量后 空腹血糖控制更佳 胰岛素剂量明显减少 张霞 等 重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析 药品评价2017 14 5 21 26 胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更平稳 重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素后 3例T2DM患者的血糖波动更小 血糖控制更平稳 张霞 等 重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析 药品评价2017 14 5 21 26 病例一 病例二 重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素转换治疗前后5点 7点血糖谱比较 病例三 临床疗效存在差异的原因探讨 重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素临床疗效差异的可能原因 张霞 等 重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析 药品评价2017 14 5 21 26 此类现象的产生 是必然还是偶然 生物类似药与原研药存在差异的根本原因在于 化学仿制药vs 生物类似药 FDA WhatareGenericDrugs AccessedJuly7 2014 https www fda gov Drugs ResourcesForYou Consumers BuyingUsingMedicineSafely UnderstandingGenericDrugs ucm144456 htm CDE 生物类似药研发与评价技术指导原则 试行 2015 生物制剂仿制难度高 难以和原研药完全一致 RichardO Dolinar etal JDiabetesSciTechnol 2014 8 1 179 185 生物制剂仿制难度较高且与原研药在成分 活性及免疫原性等方面存在较大差异 生物类似药的上市需满足更高标准 多种胰岛素生物类似药在相应的生物类似药法规颁布之前已投入市场 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431OwensDR etal DiabetesTechnolTher2012 14 11 989 896 全球生物类似药法规的覆盖越来越全面 出于质量 疗效及安全性等多方面的考虑 众多国家陆续颁布生物类似药或专门针对胰岛素生物类似药的相关法规 HeinemannL etal DiabetesTechnolTher 2015 17 7 510 526 全球对生物类似药的监管不断加强 WHO GUIDELINESONEVALUATIONOFSIMILARBIOTHERAPEUTICPRODUCTS SBPs 2009 EMA Guidelineonnon clinicalandclinicaldevelopmentofsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingrecombinanthumaninsulinandinsulinanalogues2014 FDA GuidanceforIndustry ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct FDA GuidanceforIndustry QualityConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProteinProduct CDE 生物类似药研发与评价技术指导原则 试行 2015 FDA NonproprietaryNamingofBiologicalProducts GuidanceforIndustry2017 FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 法规对生物类似药的指引之途 生物相似性 生物类似药开发严格的阶梯式要求 FDA WHO EMA以及CFDA等权威机构对生物类似药的申请 审核均提出一系列阶梯化要求 FDA GuidanceforIndustry ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct 2015Lavalle Gonz lezFJ etal PostgradMed2014 126 6 81 92 CDE 生物类似药研发与评价技术指导原则 试行 2015 生物类似药开发的阶梯式要求 动物研究 临床研究 上市后安全监测 案例 Marvel胰岛素生物类似药的上市申请历经波折仍失败 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431 HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011May1 5 3 741 754 WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel ProcedureNo EMEA H C 000846 WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel ProcedureNo EMEA H C 845 RefusalofthemarketingauthorisationforSolumarv insulinhuman EMA 765377 2015 Marvel胰岛素生物类似药vs 参照药 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011May1 5 3 741 754 生物类似药 参照药 Marvel速效胰岛素Marvel长效胰岛素Marvel30 70预混胰岛素 原研重组常规人胰岛素原研重组中效人胰岛素原研重组预混人胰岛素 被拒原因一 未提供详细生产工艺 人类药用产品委员会 CHMP Marvel公司提交的申请未详细记录用于确保产品质量的验证程序 如发酵 纯化 化合物的杂质或稳定性的测定 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011May1 5 3 741 754FDA GuidanceforIndustry ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct 2015 被拒原因二 PK PD数据存在缺陷 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011May1 5 3 741 754FDA GuidanceforIndustry ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct 2015 PK PD数据未显示生物等效性 HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011May1 5 3 741 754 Kuhlmann Marre BrJDiabetes10 90 97EMA Guidelineonnon clinicalandclinicaldevelopmentofsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingrecombinanthumaninsulinandinsulinanalogues2015 相比于参照药 Marvel速效胰岛素未显示生物等效性 其葡萄糖输注速率与PD的总AUC在80 125 之间 但第1h的AUC超出45 被拒原因三 有效性数据不支持生物相似性 纳入526例T1DM或T2DM患者进行6个月双盲 对比研究 以比较Marvel三种胰岛素产品与参照药的疗效 WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel ProcedureNo EMEA H C 000846WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel ProcedureNo EMEA H C 845 与参照药的差异可归因于患者的需求 不依从及药物不良反应 但所有原因均可能与其耐受性更差相关 被拒原因四 安全性数据缺乏且不支持生物相似性 主要安全性数据来源于有效性试验前6个月的双盲阶段 WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel ProcedureNo EMEA H C 000846WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel ProcedureNo EMEA H C 845 被拒原因五 免疫原性评估不足 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011May1 5 3 741 754FDA GuidanceforIndustry ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct 2015 CHMP指出 Marvel公司三种胰岛素产品针对免疫原性的评估不充足 Marvel胰岛素生物类似药上市申请被拒的原因分析 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431 HeinemannL etal JDiabetesSciTechnol 2011 5 3 741 754 Kuhlmann Marre BrJDiabetesWITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel ProcedureNo EMEA H C 845 因无法提供免疫原性数据曾影响甘精胰岛素生物类似药上市 2009年8月 Basalin在哥伦比亚上市申请被退回 其原因是无法提供免疫原性数据 InstitutoNacionaldeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos Salaespecializadademedicamentosyproductosbiolo gicosdelacomisio nrevisora ActaNo 31 MinisteriodelaProteccio nSocial Bogata Repu blicadeColombia 2009 生物类似药上市后还需加强药物警戒 GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431FDA GuidanceforIndustry ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct 2015 药物警戒可及早发现药物不良反应 生物类似药须有完善的上市后安全监测计划 为临床试验提供必要补充 SchellekensH NephrolDialTransplant2005 20 Suppl6 vi3 vi9 SchellekensH etal JImmunotoxicol2006 3 3 123 130 Eprex 重组人肾红细胞生成素 PRCA 纯红细胞再生障碍性贫血 20世纪90年代末 在美国以外地区使用抗贫血药Eprex 后发生纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA 的患者人数显著增加 以 促红素PRCA事件 为例 如进行药物警戒则可及早发现不良反应 胰岛素生物类似药在亚洲的使用现状 亚洲糖尿病联合评估 JADE 显示 23 9 的患者接受原研胰岛素治疗 6 9 的患者接受胰岛素生物类似药治疗 使用胰岛素生物类似药的患者主要来自印度 菲律宾 中国和越南使用胰岛素生物类似药患者的HbA1c较原研药组高0 4 胰岛素剂量也偏高 2015ADA1023 PUtilizationofBiosimilarInsulininAsianPatientswithDiabetes TheJointAsiaDiabetesEvaluation JADE Program 法规对生物类似药的指引之途 可互换性 生物相似性 生物类似药的自动替换性存在争议 化学仿制药 与原研药结构相同 结构简单 欧美监管机构允许药剂师自主替换 无需通知开处方的医生生物类似药 不同机构对此考虑不同 DowlatHA etal DiabetesObesity Metabolism 2016 18 8 737 746GiovanniPolimeni etal ActaDiabetol 2015 52 423 431 EMA不支持生物类似药的自动替换 FDA对生物类似药的可互换性提出明确要求 FDA认为生物制品可替代参照药 FDA最新发布 证明生物类似药与参照药具有可互换性的考虑 FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 与参照药具生物相似性在任何适用的患者中可预期产生与参照药相同的临床结果对于单个患者需多次使用生物产品 在和参照药交替或转换使用时 安全性和疗效降低的风险应不大于使用参照药且无交替或转换的情况 满足以上3点 FDA将确定该生物产品与参照药是可互换的 证明生物类似药可互换性的要点 生物类似药可互换性的证明需建立在临床循证证据逐步积累的基础上 且基于生物类似药的特征 应进行逐案审核FDA鼓励申办方早日与其讨论产品开发计划 FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 证明生物类似药可互换性的要点 生物类似药可互换性的证明 研究终点 对于胰岛素类产品而言 HbA1c用于检测潜在的临床相关性差异通常不够敏感 DowlatHA etal DiabetesObesity Metabolism 2016 18 8 737 746FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 生物类似药可互换性的证明 转换研究 FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 生物类似药可互换性的证明 综合研究 若想用一个试验来同时证明相似性和可互换性 可采用综合的两个阶段研究设计 FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 综合研究设计图 生物类似药可互换性的证明 研究人群 DowlatHA etal DiabetesObesity Metabolism 2016 18 8 737 746FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 证明生物类似药可互换性的研究 在转换风险较高的患者中进行较为理想 如1型糖尿病或使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者 生物类似药可互换性的证明 其他要点 FDA对证明生物类似药可互换性的研究条件及给药途径也作了相应的要求 FDA ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry 2017 法规对生物类似药的指引之途 命名原则注射装置 可互换性 生物相似性 FDA最新发布 生物制剂的非专利名称 FDA NonproprietaryNamingofBiologicalProducts GuidanceforIndustry2017 举例 共享核心名称replicamab的产品专利名称 replicamab cznm replicamab hjxf FDA对随机后缀命名规则的建议 FDA建议的随机后缀命名规则 FDA NonproprietaryNamingofBiologicalProducts GuidanceforIndustry2017 后缀应满足以下条件 唯一的不带含义的四个小写字母中需至少有三个不同非专利的以连字符连在核心名称后面没有限制其使用的法律阻碍 后缀不应该是 虚假或具误导性 如对疗效和安全性作出虚假陈述除连接后缀和核心名称的连字符外 还包含数字和其它符号包含或暗示任何成分名称或核心名称与已上市的产品名称相似 或容易被误认为是已上市产品的名称暗示或类似许可证持有人姓名与其它FDA制定的非专利名后缀十分相似的名称 FDA对生物类似药注射装置的考虑 注射装置的制造商须对其安全性负责 有义务对注射装置相关的所有投诉或不良事件进行跟踪 记录和调查 KramerI SauerT BrJDiabetesVascDis2010 10 163 171 HeinemannL etal DiabetesTechnolTher2017 19 2 79 84GuidanceforIndustryandFDAStaff TechnicalConsiderationsforPen Jet andRelatedInjectorsIntendedforUsewithDrugsandBiologicalProducts 2013 生物类似药注射装置的严格要求 生物类似药胰岛素笔变异系数大 注射压力高 目标剂量在5IU时 甘精仿制药胰岛素笔较原研甘精胰岛素笔的变异系数有更大趋势在不同注射速度时 甘精仿制药胰岛素笔的稳定注射压力显著高于原研甘精胰岛素笔 FriedrichsA etal JDiabetesSciTechnol2013 7 5 1346 1353 注 CS SS为原研胰岛素笔 GL为甘精仿制药胰岛素笔 表示与CS 6U s 之间的差异 p 0 05 表示与SS 6U s 之间的差异 p 0 05 表示与CS 10U s 之间的差异 p 0 05 表示与SS 10U s 之间的差异 p 0 05 生产企业 需确保生物类似药的相似性及安全性 SFDA 仿制药质量一致性评价工作方案 征求意见稿 CDE 生