左洛复治疗抑郁症的剂量优化策略ppt课件

充分剂量 更早获益 抑郁障碍治疗的早期优化策略 PP ZOL CHN 0111ExpirationDate 8 16 2018 目录 02 早期优化治疗选择抗抑郁药的依据 有效性 急性期治疗 8 12周 目标 控制症状 尽量达到临床治愈与促进功能恢复到病前水平 提高患者生活质量 权威指南推荐 临床治愈和功能康复是抑郁障碍急性期的主要治疗目标 抑郁障碍急性期治疗目标 获得临床治愈 功能恢复到病前水平 PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder 2010 中国抑郁障碍防治指南 2015 临床治愈 remission 抑郁障碍状完全消失 2周 6个月 HAMD 17 7或MARDS 10 并且社会功能康复良好 目前 抑郁障碍治疗面临的问题 抗抑郁药临床治愈率不高 ThaseME etal JClinPsychiatry 2005Aug 66 8 974 81 抗抑郁药治疗达到临床治愈的患者不足50 7项RCT荟萃分析显示 SSRI的临床治愈率为47 SSRI临床治愈率47 HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016Sep1 18 5 常规初始治疗方法的局限性影响治疗结局 临床医生常规使用 HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016 18 5 doi 10 4088 PCC 15r01926 低剂量起始 缓慢加量 的治疗方法1 滞后的治疗反应评估影响治疗结局 4 第2周末评定 患者 第4 8周末评定 患者 1 持续有效 StableResponse 临床治愈 StableRemission 20 改善 53 25 11 持续有效 StableResponse 临床治愈 StableRemission 抑郁障碍初始治疗实现早期改善 可预示良好的治疗结局 早期改善 开始治疗后2周内HAMD 17评分相对基线值降低20 阳性预测值 阴性预测值 SzegediA etal JClinPsychiatry 2009 70 344 53 获得早期改善且疗效稳定持续 未获得早期改善且未获得持续改善 20 改善 HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016 18 5 doi 10 4088 PCC 15r01926 HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016Sep1 18 5 a早诊断 确诊后快速给予优化治疗 失眠或睡眠过多精神运动性激越或迟缓疲乏或精力丧失 无价值感或过度不当的罪恶感思考或注意集中能力明显减弱反复出现死亡或自杀的想法 包括相关打算和尝试 早期优化治疗 可实现早期改善 早期优化治疗a HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016Sep1 18 5 最早可在给予治疗2周后做初始疗效的评估判断剂量是否充分 抑郁障碍早期优化治疗的实施 抑郁障碍早诊断 加强管理 密切评估 早期给予优化 有效的治疗 获临床治愈和功能康复的机会更大 要考虑患者对药物的耐受性和依从性注意不同药物的疗效与耐受性的个体化区别 目录 02 早期优化治疗选择抗抑郁药的依据 有效性 HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016Sep1 18 5 a早诊断 确诊后快速给予优化治疗 失眠或睡眠过多精神运动性激越或迟缓疲乏或精力丧失 无价值感或过度不当的罪恶感思考或注意集中能力明显减弱反复出现死亡或自杀的想法 包括相关打算和尝试 早期优化治疗a 早期优化治疗 可实现早期改善 中国抑郁障碍防治指南 急性期疗效决定疾病结局和预后 中国抑郁障碍防治指南 2015 急性期治疗 8 12周 控制症状 尽量达到临床治愈与促进功能恢复到病前水平 提高生活质量急性期的疗效决定患者的预后 需要合理治疗以提高远期预后 促进社会功能康复 APA指南强调 应优化抗抑郁药的治疗剂量 2010APA抑郁障碍治疗临床实践指南 optimizingthemedicationdoseisareasonablefirststepifthesideeffectburdenistolerableandtheupperlimitofamedicationdosehasnotbeenreached 如果抗抑郁药物不良反应可耐受且未达到剂量上限时 在治疗抑郁障碍时 首先应确定药物的最优化治疗剂量 PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder 2010 联合另外一种抗抑郁药 增加剂量是无效患者的首要选择 01 02 03 目前各指南对于抗抑郁药无应答者的主要策略为 转换同等类型或不同类型的抗抑郁药 增加剂量 增加剂量是众多指南推荐的合适策略 Ruh HG etal BrJPsychiatry 2006Oct 189 309 16 2015年系统综述和荟萃分析 抑郁障碍患者采用SSRI治疗的剂量 效应关系 EwgeniJakubovski etal AmJPsychiatry 2015Nov10 appiajp201515030331 混合模型显示 高剂量SSRI疗效更优 SSRIvs安慰剂治疗抑郁障碍患者症状改善程度的标准平均差 治疗时间 周 连续变量分析结果显示 时间和剂量存在明显相关性 p 0 0196 提示 高剂量SSRI类药物其疗效更优 采用自然对数 loge 模型评估SSRI剂量 疗效与时间之间的相关性 丙咪嗪100mg 舍曲林120mg 左洛复中国说明书的推荐剂量是50 200mg d 该图表只为科学展现研究全貌 并非推荐超说明书使用 EwgeniJakubovski etal AmJPsychiatry 2015Nov10 appiajp201515030331 连续变量Mata回归分析 高剂量SSRI与低全因脱落率显示出相关性 SSRIvs安慰剂全因退出的对数比值比 SSRI等效丙咪嗪的剂量 mg Mata回归分析显示 高SSRI剂量与低全因脱落率之间呈微弱但具有统计学意义的相关性 p 0 0110 丙咪嗪100mg 舍曲林120mg SSRI剂量与全因脱落率之间显著相关 EwgeniJakubovski etal AmJPsychiatry 2015Nov10 appiajp201515030331 左洛复中国说明书的推荐剂量是50 200mg d 该图表只为科学展现研究全貌 并非推荐超说明书使用 本研究显示 偏高剂量SSRI疗效优于偏低剂量 高剂量SSRI与疗效增加相关 高剂量SSRIs可导致不良反应增加 但总体治疗脱落率不升反降 可能正是得益于其疗效优势 研究者就本文得出结论 相比低剂量 高剂量SSRI 等效丙咪嗪200 250mg或 250mg 治疗抑郁障碍具有疗效优势 EwgeniJakubovski etal AmJPsychiatry 2015Nov10 appiajp201515030331 左洛复中国说明书的推荐剂量是50 200mg d 本片只为科学展现研究全貌 并非推荐超说明书使用 研究显示 舍曲林药代动力学呈线性特征 12名中国健康男性志愿者按拉丁方设计分别口服3种单剂量盐酸舍曲林片 50 100 150mg 用固相萃取结合高效液相色谱紫外检测法测定血浆中舍曲林的浓度 采用DAS软件拟合药代动力学参数和统计分析 不同剂量组的AUC0 96分别为 437 51 80 78 804 19 178 11 和 1154 57 243 92 g h L 1 Cmax分别为 11 70 2 40 22 84 7 05 和 32 61 7 95 g L 1舍曲林的AUC Cmax两药动学参数随着给药剂量的增加而增大 AUC0 96 g h L 1 用药剂量 mg Cmax g h L 1 熊玉卿 殷嫦嫦等 中国药理学通报 2006 05 616 619 用药剂量 mg 线性药代vs非线性药代 GoodnickPJ ClinPharmacokinet 1994 27 4 307 330熊玉卿 殷嫦嫦等 中国药理学通报 2006 05 616 619 临床研究中常见的舍曲林治疗剂量 FDA说明书 舍曲林治疗抑郁障碍疗效临床试验 平均剂量达145mg d 一项为期8周 左洛复治疗抑郁障碍临床疗效的安慰剂对照试验左洛复治疗剂量范围50 200mg d 平均剂量达145mg d FDA左洛复说明书 随着时代发展 舍曲林在临床研究中的滴定速度逐步加快 剂量逐步增加 2007年 2000年 2001年 1995年 1995年 mg 1 CiprianiA etal Lancet 2009 373 9665 746 7582 SechterD etal EurPsychiatry 1999Mar 14 1 41 83 BennieEH etal JClinPsychiatry 1995Jun 56 6 229 374 陈佐明 中国新药与临床杂志 2001年3月 20 2 109 1115 StephenM etal SocietyofBiologicalPsychiatry 20006 VenturaD etal CurrMedResOpin 2007Feb 23 2 245 50 2009年 柳叶刀 荟萃分析 12种新型抗抑郁药有效性和可接受性对比 研究1舍曲林组超过1 3的抑郁障碍患者服用足剂量舍曲林 舍曲林50mg 100mg 150mg 200mg的用药患者比例分别为39 2 25 7 14 9 和20 3 即超过1 3的抑郁患者选择高剂量舍曲林治疗 患者比例 JClinPsychopharmacol 2002Apr 22 2 137 47 方法 一项多中心 随机 双盲对照试验 共纳入284例年龄在18岁以上的抑郁患者 利用HAM D睡眠障碍因子得分 HAM D第4 5 6项 分数范围0 6分 将患者分为两个亚组 4为高失眠亚组 4为低失眠亚组 用药方案 舍曲林50 200mg 氟西汀20 60mg 帕罗西汀20 60mg 疗程为10 16周 评估终点 HAMD 17总评分和睡眠障碍因子得分变化 结果 舍曲林 氟西汀 帕罗西汀组有效率分别为72 9 64 8 和68 8 缓解率分别为59 4 54 5 和57 0 舍曲林组各剂量患者比例 研究2舍曲林组50 以上患者服用足剂量舍曲林 第8周时 舍曲林平均剂量143 8mg d 整体平均剂量113 6mg d第4周时 接受150 200mg d的患者比例为45 第8周时 接受150 200mg d的患者比例为66 CurrMedResOpin 2007Feb 23 2 245 50 方法 多中心 随机 双盲对照试验 共纳入212例 基线MADRS评分 22 年龄在18 80岁的抑郁障碍患者用药方案 舍曲林组 第一周50mg d 以后可酌情每周加量50mg d 最大剂量200mg d 艾司西酞普兰组 10mg d主要研究目标 MADRS 汉密尔顿抑郁量表 HAMD 评分与基线相比的变化结论 艾司西酞普兰组和舍曲林组的有效率分别为75 和70 痊愈率均为58 两组疗效无显著性差异 且耐受性均良好 舍曲林治疗耐受性良好 两组不良反应发生率近似 不良反应发生率 研究3舍曲林治疗老年抑郁 40 的患者服用足剂量舍曲林 BarchDM etal AmJGeriatrPsychiatry 2012Aug 20 8 682 90 舍曲林治疗起始剂量25mg d 1天后加至50mg d 第2 4 6周分别调整剂量至100mg d 150mg d 200mg d 平均剂量 114mg 一项舍曲林治疗老年期抑郁障碍的观察性研究 入选217例年龄 60岁的老年抑郁患者经舍曲林治疗12周 190例完成治疗 重点评估认知功能改善情况结果显示 舍曲林显著改善老年抑郁患者认知功能 P 0 05 患者百分比 接受150 200mg舍曲林治疗的老年患者比例达40 接受100 200mg舍曲林治疗的老年患者比例达69 目录 02 早期优化治疗选择抗抑郁药的依据 有效性 HabertJ etal PrimCareCompanionCNSDisord 2016Sep1 18 5 a早诊断 确诊后快速给予优化治疗 失眠或睡眠过多精神运动性激越或迟缓疲乏或精力丧失 无价值感或过度不当的罪恶感思考或注意集中能力明显减弱反复出现死亡或自杀的想法 包括相关打算和尝试 早期优化治疗 可实现早期改善 早期优化治疗a 选用抗抑郁剂主要取决于预期的药物副反应 安全性 患者对药物副反应的耐受性及药理学特点 如 半衰期 对P450酶的作用 其他药物相互作用 等选择抗抑郁剂应考虑患者的躯体状况 PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder 2010 APA指南推荐 选用合适的抗抑郁药 2010APA抑郁障碍治疗临床实践指南 发表在 TheLancet 2009 的荟萃分析显示 综合考虑疗效 可接受性 经济性的最佳平衡 舍曲林可作为成人中 重度抑郁障碍的佳选 CiprianiA etal Lancet 2009 373 9665 746 758 可接受性 观察8周期间因任何原因中止治疗的患者比例 脱落率 CiprianiA LaFerlaT FurukawaTA etal CochraneDatabaseSystRev 2010Apr14 4 CD006117 Cochrane系统评价和荟萃分析显示 舍曲林在疗效 可接受性 耐受性方面具有优势 是抑郁障碍初始治疗的有力候选者 国内外权威推荐 舍曲林是冠心病患者的一线抗抑郁治疗药物 Circulation 2008 118 1768 1775 中国抑郁障碍防治指南 2015 舍曲林是冠心病患者的一线抗抑郁治疗药物 舍曲林用于冠心病患者安全性较好 舍曲林能有效治疗中度 重度或复发性抑郁障碍 美国心脏协会 AHA 推荐 舍曲林等SSRIs在冠心病共病抑郁障碍治疗中具有较好的疗效和安全性 A级推荐 2015 中国抑郁障碍防治指南 推荐 舍曲林对P450酶影响小 药物相互作用相对少 CYP450酶是药物代谢重要环节 对P450酶的抑制作用小 则药物相互作用少1研究显示 舍曲林对各种CYP450异构酶抑制作用较轻2 0 可忽略不计 轻度影响 中度影响 重度影响 1 孟凡强 中国新药与临床杂志 1998 17 3 173 1742 TeplyRM etal ProgCardiovascDis 2015Nov10 第二代抗抑郁药对细胞色素P450同工酶的抑制作用 一项抗抑郁药物与QT间期横断面研究 舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长 一项纳入38 397例在1990年2月 2011年8月期间处方过抗抑郁剂或美沙酮 的成年患者的电子数据研究 对处方抗抑郁剂后14 90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系进行分析 处方抗抑郁药后14 90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系分析显示 西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长 P 0 01 艾司西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长 P 0 001 舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长 CastroVM etal BMJ 2013Jan29 346 f288 根据完全校正线性模型 取0 05作为显著性检验的标准 剂量与QT间期显著相关 根据完全校正线性模型 取0 05作为显著性检验的标准 指定剂量的QT间期与之前剂量有显著性差异 CFDA药物说明书 对驾驶和操作能力影响的说明 左洛复中国说明书 20170623 来士普中国说明书 20151224 舍曲林对驾驶和操作能力影响小 1 ROR 95 CI 药物名称 一项对法国药物警戒性数据库中11863篇有关5 羟色胺再摄取抑制剂的报道进行的个例 非个例研究分析研究结果显示 氟伏沙明 西酞普兰 艾司西酞普兰 氟西汀 帕罗西汀增加高催乳素血症风险 而舍曲林对催乳素的影响未显示出统计学差异 2 3 4 5 6 7 8 0 1 ThierryTrenque etal DrugSaf2011 34 12 1161 1166 舍曲林对催乳素影响小 系统综述和荟萃分析显示 左洛复 对患者体重影响小 安慰剂 安非他酮 氟西汀 丙咪嗪 舍曲林 艾司西酞普兰 度洛西汀 去甲替林 西酞普兰 米氮平 阿米替林 帕罗西汀 6543210 1 2 3 4 体重平均变化 95 Cl Kg 这是第一篇关于抗抑郁药在体重改变方面的系统综述和荟萃分析 针对116项随机 双盲 对照研究进行的荟萃分析 比较18种抗抑郁药对体重的影响 AlessandroSerretti etal JClinPsychiatry2010 71 10 1259 1272 舍曲林对体重影响小 小结 早期优化治疗可实现早期改善 使更多的抑郁障碍患者达到临床治愈和功能恢复依据早期优化治疗的理念 抗抑郁药的选择依据包括 有效性 耐受性和依从性舍曲林具有线性药代动力学特征 血浆浓度峰值与用药剂量成正比研究显示 SSRI较高剂量在治疗抑郁障碍时可能带来更多临床获益权威学术期刊的荟萃分析显示 舍曲林在疗效 可接受性 耐受性方面具有优势 是抑郁障碍初始治疗的强有力候选者 左洛复 推荐给药方案 左洛复中文说明书 20170623 左洛复FDA说明书 FDA说明书 左洛复 治疗抑郁障碍临床试验的平均剂量为145mg d 对于每日服用1片 50mg 疗效不佳而对药物耐受性较好的患者可增加剂量 因舍曲林的消除半衰期为24小时 调整剂量的时间间隔不应短于1周 最大剂量为4片 200mg 日 左洛复 产品信息摘要 商品信息 商品名 左洛复 通用名 盐酸舍曲林片 剂型 白色薄膜衣片 包装规格 铝塑包装 14片 盒 50mg 片 活性成分 盐酸舍曲林 适应症 用于治疗抑郁症和强迫症 用法用量 每日一次口服给药 早或晚服用均可 可与食物同时服用 也可单独服用 成人剂量 初始治疗 每日服用舍曲林1片 50mg 剂量调整 对于每日服用1片 50mg 疗效不佳而对药物耐受性较好的患者可增加剂量 因舍曲林的消除半衰期为24小时 调整剂量的时间间隔不应短于1周 最大剂量为4片 200mg 日 服药七日内可见疗效 完全起效则需要更长的时间 强迫症的治疗尤其如此 维持治疗 长期用药应根据疗效调整剂量 并维持最低有效治疗剂量 儿童人群的剂量 儿童和青少年 强迫症 在儿童中 6 12岁 本品起始剂量应为25mg 每日一次 在青少年中 13 17岁 本品起始剂量应为50mg 每日一次 若本品25或50mg 日的疗效欠佳 增加剂量 最高为200mg 日 可能使患者获益 儿童强迫症患者的体重通常低于成人 给药前应考虑此点 以避免过量给药 舍曲林的清除半衰期为24小时 剂量调整间隔不应短于1周 禁忌 禁用于对舍曲林过敏者 禁止与单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 合用 禁止与匹莫齐特合用 警告 临床症状的恶化和自杀风险 对所有接受舍曲林治疗的患者 尤其是那些高危患者 应该进行适当的监测 密切观察其是否出现临床症状恶化和有无自杀倾向 双相情感障碍患者的筛查 抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现 与单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 潜在的相互作用 应用MAOI治疗的患者或停止MAOI治疗14天内的患者不能应用舍曲林 同样 在开始给予MAOI治疗前 至少停用舍曲林14天 5 羟色胺综合征样反应 应注意并尽量避免左洛复与其他能够增强5 羟色胺神经传导的药物合用 因为左洛复与这些药物可能存在药效学相互作用 闭角型青光眼 对于解剖结构中房角狭窄的 未进行明确的虹膜切除术的患者 使用多种抗抑郁药物 包括左洛复 后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作 QTc延长 尖端扭转型室性心动过速 TdP 对存在QTc延长危险因素的患者 应谨慎使用舍曲林 糖尿病 血糖控制欠佳 应监测患者