第四章 镇静催眠

第四章 镇静、催眠药和抗癫痫药,第一节 镇痛、催眠和抗焦虑药,一、巴比妥类,第二节 抗癫痫药,二、苯并二氮杂 类,三、其它类型药物,脊椎动物包括脑和脊髓,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万。,作用机制,利用脂溶性透过血脑屏障，抑制神经兴奋。为非生理性睡眠,镇静催眠药是一类对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。其作用可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁并使睡眠得到改善。比较：催眠药进一步抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态，对失眠患者及健康人都有催眠效力，实际上镇静药与催眠药并无明显界限，而只有量的差别。,第一节镇痛、催眠和抗焦虑药,一、镇痛、催眠药发展史最早：乙醇、鸦片、无机溴化物乙醇 乙醇脱氢酶 乙醛 乙醛脱氢酶 乙酸 （呕吐，兴奋）无机溴化物：蓄积,一、巴比妥类,内酰胺,结构特点：巴比土酸衍生物，系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲，故又称二酰脲。巴比土酸本身并无治疗作用，只是其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。,酸性pKa4.12可形成钠盐,内酰亚胺,1、重点药物 p60,巴比妥 长效,苯巴比妥 长效,异戊巴比妥 中效,（量大时，作 超短时间静 脉给药，可 用于麻醉前 给药）,司可巴比妥 短效,取代基不同而致,硫喷妥钠,巴比妥类药物合成通法： 本类药物合成一般都在丙二酸二乙酯的2位 引入相应的取代基后再与脲或硫脲缩合成环,仲碳烃基有消除等副反应,2,以S取代2位的O，药理作用变化：起效快，作用时间短,二、苯并二氮杂 类,1、药物发展,2、构效关系,据病因学统计，大约80%的失眠患者均由焦虑引起 ，本类药物对由焦虑引起的失眠,症具有特殊治疗价值,苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,1、药物发展,安定（地西泮）,利眠宁(氯氮 ） 1957年(本类药物中第一个化合物)治焦虑、失眠,苯并二氮杂 (30年代),氮上的氧、眯非活性必要部分,作用较利眠宁强，可治疗神经官能 症，此外已广泛用于催眠药,阿普唑仑,氟地西泮,1，2位拼合三唑环，增强药物对受体亲和力和代谢稳定性，生物活性增强,奥沙西泮及劳拉西泮,疗效与安定相似,后者安眠作用强，均无明显副作用,艾司唑仑(舒乐安定),三唑仑,奥沙西泮的发现,地西泮（安定）,去甲地西泮（有活性）,奥沙西泮（有活性）,2、构效关系,七元亚胺内酰胺环为活性必须。 4，5位双键被饱和并拼入四氢恶唑环 增加镇静和抗抑郁作用。(3) 苯环取代基引入吸电子基团明显增加 活性（7位，2位）。(4) N-1位长链烃基取代可延长作用。 代谢产物也可作为临床用药。右旋强 于左旋。,三、其它类型,（一）哌啶二酮衍生物甲乙哌酮（甲普龙）用于临床，它的镇静，催眠作用与司可巴比妥相似，副作用与巴比妥类似，长期使用产生依赖性。格鲁米特（倒眠能）是其中最有效的非巴比妥类催眠药，无麻醉、镇痛、安宁和肌松作用。用药后对呼吸和血压也无影响。（二）喹唑酮类 甲喹酮（安眠酮）催眠作用与巴比妥类药物相似，无镇痛、局麻、解痉作用。,（三）吡咯酮类化合物佐匹克隆为吉林制药研制的四类新药。是一种高效、低毒的非巴比妥类，非苯并二氮杂 类的镇静安眠药，被称为第三代安眠药，具有抗惊厥、肌肉松弛和抗焦虑作用，但镇静作用显著，晚间服后，次晨的精神活动和脑功能的机敏度极少受影响，除引起口苦外，未见严重副作用，可用于不能耐受一般安眠药的失眠症。（四）生物催眠 褪黑素，调节昼夜节律；临床试验阶段。,大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散,第二节 抗癫痫药,癫痫病理,癫痫的分类,大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态,癫痫发作具有突然性、短暂性、反复性,保罗起先专门迫害耶稣的门徒，手段残暴。但是在一次连圣经也明文记载的癫痫发作后，由于产生了进入天堂的狂喜经验和幻觉，他开始相信上帝的存在，而让他摇身一变反过来成为一名狂热的传教者。,抗癫痫药作用：,1、防止或减轻病灶神经元的过度放电,2、提高正常脑组织的兴奋阈。,一、药物发展,乙内酰脲抗癫痫作用,代表:苯妥英（钠）,一、巴比妥类,代表:苯巴比妥，扑米酮,用于特殊型大发作（晨早发作），也用于大发作型和产生抗药性的癫痫病人,对癫痫大发作和精神运动性发作都有较好的作用,对癫痫大发作疗效较好,催眠作用微弱,又有抗外周神经痛和心率失常作用,但起效慢,不良反应较多,又可能有致畸作用,只适用大发作，小发作无效，且会增加其发作次数。,作用,乙内酰脲类,丁二酰亚胺类（苯琥胺、甲琥胺）,苯妥英,乙琥胺,三甲双酮,共同结构,噁唑酮类,国内应用普遍,治疗小发作, 生物利用度近100%,1944临床,对小发作有显著疗效,大发作无效,且能激发甚至增加发作次数,故忌用,抗惊厥和镇静作用,二苯并氮杂 类,二、,二苯并氮杂 类,（又名酰胺咪嗪、商品名：痛惊宁）,卡马西平,二、,作用,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局 灶性发作，小发 作无效，长期用药，应该定期查血象作用机理与Phenytoin Sodium相似,普罗比特Progabide,Halogabide；Gabrene,三、GABA类似物,GABA,载体联结前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解,释放出原药,前药的作用,二苯亚甲基使药物极性减小，脂溶性增大，更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,GABA,Progabide Progabide的结构特点,作用,作用于GABA受体发挥作用对广泛惊厥以及不同类型的局部性癫痫发作有效、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速,抗癫痫作用机制,与-氨基丁酸（GABA）有关,1、强化GABA作用2、促进GABA合成3、激动GABA受体4、GABA酶抑制剂,四、脂肪酸类,丙戊酸钠Sodium Valproate 2-丙基草酸钠商品名：地巴京 （广谱抗癫痫药,用于治疗儿童的失神性发作和大