糖尿病治疗药物的研究现状.doc

糖尿病治疗药物的研究现状关键词】 糖尿病摘 要 糖尿病是由于体内胰岛素绝对或相对不足引起的内分泌代谢性疾病。本文根据糖尿病的病理特点，对目前糖尿病治疗药物的研究现状进行综述，介绍若干已在临床使用或正在研制的有关药物。关键词 糖尿病；药物；临床应用据WHO估计，19952025年，全球糖尿病发病率将增至3%5%，预计达3亿患者，患者年龄则从65 a以上趋向4564 a1。 糖尿病是一组由于体内胰岛素绝对或相对不足以致高血糖为特征的内分泌代谢疾病。在糖尿病病例中，约5%为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，1型)，1型糖尿病是有遗传倾向或是有自身免疫缺陷的人由于病毒感染引起胰岛细胞的异常反应，致使体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能。2型糖尿病患者的胰岛素并非完全丧失，由于受遗传、肥胖、年龄及饮食等影响，胰岛素的作用效果受到影响，使患者体内的胰岛素相对缺乏。结合上述糖尿病的病理特点，下面对目前能使该病的治疗得以改善的药物在国内外的研究现状作一综述。1 1型糖尿病的药物治疗1型糖尿病人没有内源性胰岛素，而许多2型糖尿病人的胰岛素贮备减少，他们不断地需要一种基底性胰岛素，故胰岛素(ISU)是1型糖尿病必需使用的，而在2型糖尿病的后期，如果当饮食和口服治疗药已不足时也应使用。当前用于临床的胰岛素有多种多样，大致可按材料、作用速度及纯度进行分类。选择合适的胰岛素制剂，原则是能迅速而持久地减轻血糖过高、糖尿及酮症等情况，促使机体利用糖类，保证营养与正常代谢。较多的研究致力于速效产品方面，目的在于能快速起效、持续时间短促，适用于餐前使用。如速效类似物胰岛素Aspart 2。而创新的“灵活的胰岛素疗法”则通过睡前皮下注射长效制品来达到和维持低水平基础胰岛素，如长效类似物胰岛素Glargine(HOE901) 、NN304。目前科研人员在开发新型胰岛素的领域中寻找更便捷的给药系统，以改变胰岛素传统皮下注射的给药方式，如植入式胰岛素泵、吸入型胰岛素、口服微囊等3。另者利用生物遗传工程技术，通过DNA转染制造具有葡萄糖感受能力以及胰岛素分泌功能的细胞，如果成功将可治愈1型糖尿病。2 2型糖尿病的药物治疗目前临床治疗2型的药物除胰岛素外，主要是口服降糖药4，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。2.1 磺脲类降糖药物(SU)是最主要的糖尿病治疗药物。能使肝糖原合成增多，再通过对细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖的摄取增多，从而达到降低血糖的作用5。第一代磺脲类药物作用温和，如甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)。具不同取代基的第二代磺脲类与第一代相比，与细胞选择性结合能力显著增强，使用剂量较小，且引发低血糖、粒细胞减少及心血管不良反应的机率较低，故逐渐取代第一代磺脲类，代表药有格列齐特、格列吡嗪、格列本脲、格列喹酮等6。格列美脲(glimepiride/Amaryl)7：1995年上市的口服片剂。低血糖发生率低于格列本脲。它是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。2.2 双胍类降糖药物(BG) 双胍类降糖药主要通过抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，促进外周组织无氧糖酵解，而增加对葡萄糖的摄取和利用，促进胰岛素与胰岛素受体结合，降低血浆中胰高血糖素水平，并不通过刺激细胞使胰岛素分泌增加，故有利于缓解高胰岛素血症。该类药大剂量可引起消化道反应，在肺、肝、肾有病变的患者易致乳酸性酸中毒4。二甲双胍(Diformin，甲福明，降糖片)6：临床应用最广的BG类药，降糖作用比SU类的格列本脲和格列吡嗪差，但无低血糖反应，对肥胖和非肥胖患者均有效，是肥胖2型糖尿病的首选药。苯乙双胍(降糖灵)亦属该类药物。2.3 糖苷酶抑制剂类降糖药物(CIGE)研究人员从饮食控制可以控制病人血糖水平中得到启示，发现并开发了这新一类降糖药物。即通过抑制小肠粘膜刷状缘葡萄糖苷酶的活性，减少低聚糖分解为单糖后再被吸收。因此可延缓餐后糖分的吸收，抑制饭后血糖高峰。可用于1、2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖2型糖尿病或老年患者。阿卡波糖(Acarbose，拜糖苹)8：糖苷酶抑制剂。目前已被国内临床医生推荐为治疗型糖尿病的一线药，可单用或与其他降糖药(磺脲类或双胍类)联合用药。已开发上市的同类药物还有伏格列波糖(Voglibose)9等。米格列醇(miglitol)10：强效肠道糖苷酶抑制剂，降糖作用优于阿卡波糖，肠道胀气、腹泻及其它副作用没有或低于阿卡波糖。用于治疗2型糖尿病和作为1型糖尿病的辅助治疗，另外还可以用于肥胖病人控制体重。2.4 其他类降糖药物2.4.1 胰岛素增敏剂(IS)这类由噻唑烷二酮(Thiazolidinedione)衍生的新一代胰岛素增敏剂，不仅可刺激ISU敏感性基因，且增加外周组织对糖的摄取，同时使血胰岛素水平下降11。代表药物有曲格列酮(troglitazone)(有报道该药的推广因严重的肝毒性问题而受阻 12)，罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等，有预测后两种药将成为主宰今后几年的糖尿病药市场的品种。2.4.2 胰岛素拮抗激素抑制剂胰升糖素拮抗剂1trinitrophenylhistidine12homoarginineglucagon和des His(Glu9)glucagon amide13，可与胰升糖素竞争受体，在动物实验中有明显的降糖作用(50%)，目前仍在研究中。2.4.3 糖异生抑制剂未控制的糖尿病有脂肪分解和长链脂肪酸氧化(LCFAO)明显增强，在LCFAO过程提供能源下，糖异生反应增强，葡萄糖生成增多。糖异生抑制剂如LCATI抑制剂，使LCATCoA不能进入线粒体进行氧化，从而抑制糖异生，降低血糖，较适合糖尿病合并高脂血症者。国外已有少量临床使用LCATI抑制剂甲基地TDGA以及Emeriamine,Emoxir14等，因使用剂量小，效果不显著，有待深入观察。2.4.4 胰岛素样生长因子(IGF)15其化学结构与ISU相似，通过与特异性受体结合而起效，可改善患者对ISU的敏感性和2型糖尿病的血糖状况。正进行临床试验的Somatokine，是一种GDFBP3人工重组蛋白，由类ISU因子和它的调节性蛋白质BP3形成的天然络合物类似物。2.4.5 ISU分泌促进剂瑞格列奈(Repaglinide)：为苯甲酸衍生物，属氯茴苯酸类化合物(meglitinides)，通过抑制钾离子通道，使细胞去极化，诱发胰岛分泌ISU。本品为“第一个餐时葡萄糖调节剂”16。Nateglinide：结构与瑞格列奈略有区别，为苯丙氨酸类氨基酸衍生物，作用于胰细胞更快，时间更短。据临床资料显示，优于同类其它产品17。2.4.6 中药制剂我国在筛选降血糖中药进行了不少研究，天然药用植物中的萜类、黄酮类、多糖类、多肽氨基酸、不饱和脂肪酸、生物碱、甾体和硫键化合物等成分均具有一定的降血糖作用18。2.4.7 其他降糖药及辅助用药含铬的生理活性复合物、锂盐、羟基氯喹、钒盐；降脂的纤维酸类及其衍生物；脂肪酸氧化抑制剂及辅助用药锌剂等。另随着降血糖药的不断更新上市，也进一步推进新老品种联合用药，如有建议将二甲双胍与噻唑烷二酮类或磺脲类药物联合用药。最近，还有该类复方制剂上市。3 糖尿病并发症的治疗药物糖尿病人的高血糖使得细胞内经醛糖还原酶催化产生的山梨糖醇明显增加。山梨糖醇的增加可能伴有肌醇的减少及其与磷脂的结合量的减少，这种变化是影响糖尿病并发症病理变化的因素19。长期的糖尿病会诱发神经病变、视网膜病变、血管病变及肾病等并发症。3.1 醛糖还原酶抑制剂(AR)其作用机制为抑制多元醇代谢途径。包括依帕司他(epalrestat)、在研的折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)，它们都具有很强的AR抑制活性。3.2 血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂ACE抑制剂为一线抗高血压，近年来发现它具有防止糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)的作用，这在1998年发表的英国糖尿病前瞻性研究UKPDS结果得以证实。3.3 蛋白非酶糖基化(glycosylation)阻滞剂高血糖时，蛋白质发生不可逆变化，形成终末糖基化产物(AGE)，其形成能防止糖尿病性视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功能障碍。率先开发的有YM585(氨基胍)，具有抑制AGE形成及阻断AGE之间的交联的作用，目前尚在临床研究阶段。另在研的还有ALT946，ALT462和ALT486等。3.4 生长因子拮抗剂研究发现DN发病各时期肾单位不同部位的生长激素/胰岛素样生长因子系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到治疗DN的有效药物。但生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。临床上已将奥曲肽(octretide)成功试用于DN的治疗上。3.5 神经营养剂(NT)神经因子(NGF)缺乏时会导致糖尿病外周神经病变。而NT可对神经生长因子起促进作用。但目前为止，具有治疗价值的NGF还处开发研制阶段。3.6 抗氧剂与必需脂肪酸糖尿病患者体内脂质过氧化作用较为活跃，内源性抗氧剂水平较低。这类药物具有很强的抗氧化作用。如普罗布考(Probucol)。综上所述，1型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于2型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药。目前多数糖尿病治疗药物只能从一定程度上控制血糖，不能从根本上驱除病因及防止并发症，因此针对血糖和高蛋白质进行更精确、良好控制方面，并且用以防止、治疗并发症，成为今后研发新型抗糖尿病药物的主要目标。参考文献1Samad Shera,Leena Etu Seppala. 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