苯丙酮尿症(Phenylketonuria-PKU)--上海交通大学医学院附属新华医院PPT课件

1 苯丙酮尿症 Phenylketonuria PKU 2 常染色体隐性遗传性代谢病患儿的父母是疾病的携带者每生育一胎有25 机率为PKU我国1981至今新生儿HPA PKU 筛查发病率 1 11000 北方高于南方临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关 3 苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸羟苯丙酮酸苯丙酮酸羟苯丙酮酸氧化酶尿黑酸苯乳酸苯乙酸尿黑酸酶苯乙酰谷酰胺乙酰乙酸 4 四氢生物蝶呤合成代谢图三磷酸鸟苷 GTP GTPchp35新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤 N PTPS 6 丙酮酰四氢蝶呤SR苯丙氨酸酪氨酸色氨酸四氢生物蝶呤 BH4 DHPRPAHTHTPHPCD二氢生物蝶呤 BH2 蝶呤 4a 甲醇胺酪氨酸左旋多巴5 羟色氨酸生物蝶呤 B 甲状腺素多巴胺5 羟色胺PTPS 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶 DHPR 二氢蝶啶还原酶 5 概念 高苯丙氨酸血症 HPA 血苯丙氨酸浓度 120 mol L 2mg dl HPA的类型 1 苯丙氨酸羟化酶 PAH 缺乏经典型PKU 血Phe 1200 mol L 20mg dl 轻度PKU 血Phe360 1200 mol L 6 20mg dl 轻度HPA 血Phe 360 mol L 6mg dl 2 PAH辅酶 四氢生物蝶呤 BH4 缺乏合成酶PTPS缺乏 59 GTPch缺乏 4 还原酶DHPR缺乏 32 6 典型PKU的临床特点 出生3个月出现症状发黄 皮肤颜色浅淡尿 汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉 7 8 BH4缺乏症的临床特点 PKU一般的临床表现躯干肌张力低下 瘫软 眼睑下垂 嗜睡 表情淡漠顽固性抽痉 口水多智能障碍 严重小头畸形 9 新生儿PKU筛查方法 意义 新生儿期患儿无临床表现 生化异常已存在早期诊治 预防智能障碍对象 出生72小时 哺乳6 8次以上 的新生儿方法 传统Guthrie细菌抑制法 半定量 简便 重复性好全定量法 荧光法 HPLC 串联质谱技术 MS MS 等判断 血Phe 120 mol L为阳性 召回确诊 血苯丙氨酸 Phe 酪氨酸测定 全定量法 10 诊断与鉴别诊断 对所有诊断为HPA 包括PKU 患者在治疗前需做下列鉴别诊断试验 BH4负荷试验尿蝶呤谱分析DHPR酶活性测定 11 BH4负荷试验血Phe明显增高时直接口服BH420mg kg d服前 服后2 4 6 8 24h测定血Phe浓度对BH4有反应 BH4服后血Phe下降30 以上经典型PKU 多数无反应轻度PKU或HPA 60 有反应 多在8h 24hPTPSD 服BH4后2 6h 血Phe下降至正常 12 尿蝶呤谱分析 诊断BH4合成酶缺乏HPLC测定尿新蝶呤 N 生物蝶呤 B 及B PTPS缺乏 N增高 B极低 B 10 GTPch缺乏 N降低 B降低 B 正常经典型PKU N B增高 B 正常 13 正常蝶呤谱 PTPSD蝶呤谱 14 正常人 DHPR缺乏者 正常人与DHPR缺乏症的酶活性曲线示意图 Time sec OD 0 00 0 10 0 20 0 30 200 400 600 DHPR酶活性测定 诊断还原酶DHPR缺乏症 15 PKU尿筛查 尿三氯化铁 FeCl3 试验2 4 二硝基苯肼 DNPH 试验头颅MRI 脑室三角区周脑组织条形或斑片状高信号区 脱髓鞘病变DNA分析PAH基因位于第12号染色体长臂2区2 4带基因检测PAH12外显子产前诊断 孕18 20周羊水基因检测 16 PAH缺乏性PKU治疗方法 饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法单靠饮食限制 易导致患儿营养及生长发育障碍低 无Phe奶方既提供足够的营养素 又减少了Phe的摄入1953年德国Dr Bickel首创治疗奶粉1987年国产奶粉问世 17 PAH缺乏性PKU治疗方法 在蛋白质摄入2 3g kg d下血phe浓度 360 mol L 6mg dl 者均应治疗低 无 Phe特殊奶粉治疗当治疗后血phe浓度降至正常 可少量逐步添加一些自然食物或PKU专用食品维持血Phe浓度120 600 mol L 2 10mg dl 定期评价小儿生长发育及智能发育饮食治疗至少至10岁 可至青春发育期女性患者孕前 孕期均饮食控制 18 PKU病人未治筛查治疗后 19 20 BH4缺乏症的治疗 治疗越早效果越好促使血Phe浓度降至正常普食 口服BH4片2 10mg Kg 1 d 1分2次补充神经递质前质 改善神经系统症状L DOPA Carbidopa 5 15mg 1 4mg Kg 1 d 5 HTP 5 10mg Kg 1 d 1每日总剂量至少分3 4次监测血Phe浓度 体格智能发育及临床症状 21 22 21 三体综合征 先天愚型 Trisomy21Syndrome Down sSyndrome 23 概述 正常人 22对常染色体 1对性染色体XX或XY第21号染色体增加了一条 成三条新生儿发生率为1 600 1 800全国每年1 000 000患者每年增加患者约30 000例上海每年可发现150例患者 24 21 三体综合征的原因环境因素物理因素 放射线 同位素化学因素 药物 烟酒 有机磷农药生物因素 病毒感染影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离高龄产妇 35岁 卵子老化 25 临床特征 特殊面容眼距宽 鼻梁塌陷 眼外侧上斜低位耳 舌外伸生长发育延迟矮小 骨龄落后智能发育障碍通贯手 关节松弛 肌张力低下伴发其他畸形 如先心 消化道畸形 性发育迟缓 26 27 细胞遗传学诊断 根据染色体核型分析分为3型标准型 47 XX XY 21占95 减数分裂时染色体不分离所致易位型 多为罗伯逊易位 占2 5 5 D G易位常见嵌合体型 正常与21三体细胞株混合 占2 4 28 正常人染色体 29 21 三体标准型 47 XY 21 30 易位型 46 XX 14 t 14q21q 31 21 三体综合征荧光原位杂交 FISH 32 因无有效的治疗方法 遗传咨询 预防