药物的化学结构与生物活性的关系

药物的化学结构和生物活性的关系 第一节定义和范围 构效关系structure activityrelationship SAR 化学结构与生物活性 药理 毒理 之间的关系 1 反映药物作用的特异性 2 有助于解析 认识药物的作用机理 mechanismofaction 和作用方式 modeofaction 3 由于靶点及药物 靶点三维结构难于确证 所以通过构效关系可间接阐明 解析药效和毒性 4 助于新药设计及合成 1 反映药物作用的特异性药效的产生 药物同机体的作用部位 即靶点发生相互作用 产生药效药物特异性 是指药物对疾病的某一生理 生化过程有特定的作用 即要求药物仅与疾病治疗相关的靶点产生结合药物选择性 即要求药物对某种病理状态产生稳定的功效 2 有助于解析 认识药物的作用机理和作用方式药物 各种信息易于获得靶点 信息获得较难药物 靶点复合物 很难 直接阐明药物 靶点相互作用手段缺乏 间接手段 研究构效关系 吗啡及其衍生物的结构式 例 吗啡 芳环 范德华力N 体内形成正电 产生静电引力哌啶 椅式构象 凸出 平坦区域阴离子部位方向合适的空穴 个别现象不能解释 促进了镇痛药的发展 阿片受体和内源性镇痛物质发现 揭示了吗啡作用机理 寻找无成瘾镇痛药 3 由于靶点及药物 靶点三维结构难于确证 所以通过构效关系可间接阐明 解析药效和毒性 苯环和氨基相隔2个碳 作用最强 氨基取代显著影响 和 效应 酚羟基使作用增强 作用时间缩短 R1为甲基 位阻增加 作用下降 时间延长 毒性增大 醇羟基 左旋体活性 右旋体 4 助于新药设计及合成药效团 pharmacophore 药动团 kinetophore 毒性基团 toxicophore 第二节药效团 Pharmacophore 是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布如何确定 用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 然后精确地分析结构 活性关系 课堂讨论 确定药效团或建立构效关系 采用体外测试生物活性还是体内测试来评价药效 为什么 例 1532年 秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛 1860年 提取出可卡因 1884年作为局麻药用于临床 缺点 成瘾 水溶液不稳定 毒副作用 变态反应 组织刺激性 结构改造 寻找新药 结构降解 确定药效团 均无局麻作用 保留爱康宁 改变苯甲酸部分 作用消失或下降 爪哇古柯树 分离 Tropacocaine 强麻醉作用 苯甲酸酯对局麻具有重要作用 简化 优卡因 优卡因 具有局麻作用 四氢吡咯环开环 爱康宁非活性必需 苯甲酸酯对局麻具有重要作用 大量合成苯甲酸酯类化合物 苯佐卡因 奥索卡因 新奥索仿 溶解度小 不能注射 引入碱性胺側链 类似爱康宁中 Procaine 1904年上市 确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生 其他例子 巴比妥类催眠药 R1 R2 R3 良好的脂溶性 分子形式 pKa 巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥戊巴比妥pKa4 123 757 408 0未解离百分率0 050 025079 92 决定进入脑内药物量 1和 基团碳总数为 具有很好脂水分配系数 苯巴比妥 上引入甲基 酸性下降 脂溶性增加 以 代替 脂溶性增加 起效快 1 R2不易代谢 作用时间长 1 2位并入三氮唑环 活性增加 七元亚胺内酰胺环是活性必需的 吸电基使活性增加 吸电基使活性增加 3为长链烃基 作用延长 地西泮 阿普唑仑 GABA受体 调节素 MOD 蛋白激酶 氯离子通道 氨基丁酸受体 苯二氮卓受体 课堂讨论 地西泮是受体激动剂还是拮抗剂 GABA 调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受体的连接部位 移去调节素 GABA受体连接神经递质GABA 导致氯离子通道开放 突触后膜超极化 产生神经抑制作用 当地西泮与受体节后后 产生激动作用 可移走调节素 肾上腺能拮抗剂 普萘洛尔 以叔丁基和异丙基取代活性最高 烷基碳原子数少于 或 双取代 活性下降 构型活性 构型 被 CH2 NCH3取代 活性下降 苯环可以被其他芳环 芳杂环 脂肪不饱和杂环取代 噻吗洛尔 作业 查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物 总结他们的发展过程 包括先导化合物是如何确定的 药效团是如何揭示的 构效关系如何 未