国际医学界的新进展：应用SBRT治疗早期非小细胞肺癌.doc

国际医学界的新进展：SBRT在早期不能手术切除的非小细胞肺癌应用的进展背景：肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，早期肺癌的标准化治疗为手术治疗。但是大多数患者诊断明确时常合并各种并发症，因此失去手术的机会。局部切除手术并不能达到有效控制疾病的目的。以往应用常规放疗技术替代手术治疗非小细胞肺癌疗效差且毒副作用大。在过去十年里，立体定向全身放疗技术已经成为一种广泛应用于早期难治性肺癌人群的新技术。大量国际回顾性和前瞻性报告充分证实：采用不同剂量分割方式和技术的SBRT治疗肺癌有可行性强，安全性和疗效好等优点。结果：SBRT与常规分割放疗的对比研究显示：SBRT有局部控制率高、急性毒性小和提高整体生存率等优点。目前正在进行的前瞻性研究主要目的是确定在不能手术切除患者的最佳SBRT治疗方案以及在可以手术切除患者SBRT所扮演的角色。简介：2008年全球最新调查结果显示：世界上目前约有12700000名癌症患者，因癌症死亡的估计有7600000人，其中发展中国家分别占 56%和64%1。在全球范围内，肺癌是男性发病率和死亡率最高的肿瘤，是女性发病率第四、死亡为第二位的肿瘤。总的来说，2008年肺癌分别占总癌症发病率和死亡死亡率的13%（1600000）和18%（1400000）1。在美国，尽管肺癌仍然是男女性的头号杀手，但其发病率呈缓慢下降趋势，与此相反，在非西方国家近20年来肺癌的发病率一直呈上升趋势。吸烟依然是导致肺癌的首要原因，然而在其他人群中（如亚洲女性），其他危险因素如室内煤燃烧产生的废气、油烟和感染在肺癌的发生中起着更重要的作用2。肺癌组织学分类75%是非小细胞肺癌3。大约1015%的非小细胞肺癌患者为局部（期）肿瘤4。期非小细胞肺癌的标准化治疗方案是肺叶或全肺切除加区域淋巴结清扫，手术的5年生存率达50%-70%5。然而，很大部分的患者因为心肺功能不全，增加了围手术期并发症发生的风险和标准切除后长期功能障碍的发生率，因此在医学上这一人群被视为无法手术切除的病例6。例如：瑞典肺癌注册中心显示：在2002年-2006年期间，有76%的期肺癌患者准备手术，其中不能实施手术治疗的占15%。大多数不能手术的患者都存在并发症，慢性阻塞性肺病等肺功能不全疾病通常是最常见的。即使存在并发症，对于不能手术的患者是仅仅予以观察仍然是不合适的做法：McGarry的研究结果显示，在75个不能手术切除的期肺癌患者中53%的患者死于未接受确切的治疗8。直到十年前，不能施行标准手术治疗的患者才有了有限的几种替代治疗：包括姑息性手术切除9和常规放疗10，尽管这些替代治疗不能达到标准手术切除的疗效 11。然而，近年来随着科技的高速发展，很多不能手术切除的患者也能通过非手术方法治愈，且无严重与治疗相关的并发症。在这些新兴的方法中，SBRT取得了最大的成绩，因为对于高危患者而言它是伤害性最小和耐受性最好的一种治疗方法。在全世界研究者的努力和经验积累下SBRT取得了快速的突破，但它真正的亮点是SBRT应用于肺部肿瘤已经成为一种国际潮流。这种全球化的影响可以解释为什么我们可以读到来自荷兰和日本两个遥远的国度的报道：他们都认为SBRT是不能手术切除的期非小细胞肺癌的首选治疗方法 12，并为当前的回顾性研究提供信息。早期非小细胞肺癌放疗和SBRT的发展 常规放疗杀灭肿瘤细胞的有效性和安全性是肿瘤靶区的总处方剂量、每日分割剂量和荷瘤器官的照射量（和类型）之间相互作用的结果。从本质上讲，常规放疗是分割保护正常组织。也就是说，在每日给予适当的剂量（或分割通常为1.8-2.0Gy）的情况下延迟照射时间间隔（通常是一周）可以达到抗肿瘤所需的总剂量而正常组织结构损伤最小。在各种肿瘤的放射治疗中，肺部构造极具挑战性：一般来说它的放射耐受性有限，尤其是剂量很高的情况下；每日分割剂量越大延迟发生的副反应越严重；一般肿瘤体积大，会导致大部分正常器官受照射；而且常规放疗的的靶区不仅包括可定义的肿瘤体积，还要考虑肿瘤的运动、微观变化、患者体位和设置在每日治疗过程中的不确定性等因素对靶区的影响。因此，临床实验证实总剂量60-70Gy，每次2Gy的肺癌标准剂量分割方式是安全的，尽管（RTOG）7301的研究 13报道在这种剂量下肿瘤的疗效甚微。在SBRT出现之前，不能手术切除的早期非小细胞肺癌通常单独采用常规外照放射治疗作为主要的治疗方法，其疗效始终不如经报道的经手术切除的患者的疗效。从1988年到2000年乔公布的18项关于期非小细胞肺癌的常规放射治疗的研究结果来看，局部复发是60Gy/30次剂量分割模式治疗失败的主要原因是，其发生率高达70%14。同样在Sibley等的研究结果中，采用现代技术和分期的临床期非小细胞肺癌患者仅予以中位剂量64Gy的放射治疗，整体和无进展5年生存率分别为48%和28%。在此研究中， 49%的患者的复发模式是局部控制失败10。许多因素可以解释传统常规放射治疗和手术治疗的疗效差异。与进行手术分期患者相比，单纯常规放疗患者通常采用临床分期，这可能导致低估了肿瘤的范围15。潜在的并发症导致患者不能手术也对生存率造成了不利的影响；在这方面，大量研究表明，特殊情况的生存率远远高于不能手术的常规放疗患者的整体生存率10。从历史上看，期肿瘤治疗范围很大，不仅包括原发肿瘤，通常也包括区域淋巴结的预防性治疗。肿瘤照射剂量不足是最终导致常规放射治疗后高频率局部控制失败的原因，但是需要注意的是，采用更高剂量控制肿瘤将进一步损伤这些患者的肺功能。Martel等建议在肺癌常规放疗时给予不低于84Gy的剂量至少可以达到50%的局控率16，这个剂量远远大于以往常规给予的剂量。事实上，曾经有过常规剂量分割递增实验。一部分患者经高剂量照射后取得了很好的疗效17，但并不是提高了所有患者的生存率。此外，研究者正在探索一种能替代常规分割计划的方法来提高放疗疗效，但这种新的分割方式往往伴随着肺毒性的显著增加18。当认识到常规放疗在非小细胞肺癌治疗中疗效有限时，医生们最终不得不探讨其他的解决方案，他们将用于脑肿瘤治疗的技术称为立体定向放射外科（SRS），并将此技术延伸到脑外系统。20世纪50年代，瑞典卡罗林斯卡医院的Leksell19 通过在颅内占位性病变治疗的开拓研究，提出了SRS的概念，SRS是利用几个从不同方向的窄射线束聚焦到肿瘤部位对肿瘤产生杀伤作用，同时对周围正常组织予以精确的保护。这种技术使用高剂量照射肿瘤组织，可以达到肿瘤控制率高且不引起与治疗相关重大毒副反应目的。1967年第一个商业SRS系统面世，到20世纪80年代，SRS已经成为颅脑外科标准的治疗方案之一。简而言之，SRS就是：单次大剂量分割；周围正常组织剂量变化梯度大；在短时间内达到总照射剂量；只应用于单个独立较小的病灶（如2年）局部控制率。RTOG0915最近完成的期随机实验的研究终点是在不能手术的周围型肺癌患者之间比较34Gy/1次和48Gy/4次两组剂量分割方式的毒性反应差异。RTOG0813是一项正在进行的/期实验，主要是为了确定早期中央型非小细胞肺癌患者的SBRT治疗最大耐受剂量。最近，RTOG与ACOSOG联合共同公布了比较姑息性手术和SBRT在高风险可手术患者的应用的第三期协议。以德克萨斯大学MD安德森癌症中心为首，由艾克赞助的一项肺癌STARS（立体定向放射治疗与外科）国际随机对照研究正在进行中，这项是的终点比较以SBRT为基础的射波刀和手术切除治疗期非小细胞肺癌后的三年整体生存率。在日本，由日本临床肿瘤学组开展的一项期的单组研究（JCOG0403）已于近期完成，这是一个剂量学探索实验，选取包括可手术的患者共计165例，予以总剂量48Gy/4次，在4-8天内完成。JCOG0702是一项正在进行研究的课题，通过对不能手术的患者、或不适宜手术的以及病理组织学证实为T2N0M0的非小细胞肺癌患者进行期SBRT剂量递增实验来确定这些人群的推荐剂量。在欧洲，一项由荷兰开展的随机比较手术或SBRT治疗A期非小细胞肺癌的研究(ROSEL)因为较差的权责发生制而于2011年终止。在斯堪的纳维亚半岛开展的期随机研究，比较（立体定位精度和常规放疗评价（SPACE），期不能手术的非小细胞肺癌分别实施常规分割放疗和SBRT，SBRT的剂量分布为66Gy/3次，常规分割放疗的剂量分布为70Gy/35次。 跨塔斯曼放射肿瘤学组（TROG）领导了一项在III期随机临床试验，比较54Gy/3次与放疗总剂量为60Gy每日2Gy共计30-33工作日，6周内完成，给予或不给予化疗。 未来的发展方向 为不能手术的肿瘤患者建立统一规划的标准化SBRT治疗模式，是人们的共同目标。因此，在RTOG将会开展一项期随机实验，比较RTOG0236制定的目前标准的60Gy/3次模式和RTOG0915中最成功的模式之间二者的最终生存率。进一步界定正常组织的最大耐受剂量，以及SBRT对正常结构和生活质量的远期影响是各机构的共同目标。由于远期失败依然是SBRT治疗早期不能手术的非小细胞肺癌的主导失败模式，因此予以全身辅助治疗或生物治疗引起了很多研究人员的兴趣，特别是目前对于手术人群的界定标准欠佳和医疗损伤引起病情加重的相对禁忌的做法也是协作组讨论的问题。 结论 通过全世界专家的大量努力，SBRT目前已经成为了期不能手术的非小细胞肺癌的一种安全有效的治疗方法。因此，SBRT被许多临床工作者认为是这类体弱患者的标准化治疗方案。在本学科，通过高品质的国内和国际合作研究如何推进复杂的临床问题已经成为了本行业模式。由于在相对短的时间间隔内大多数的肺SBRT已经开展，正在进行的临床研究无论如何都必须遵从这一模式，然而更重要的是我们需要对这种形式的放射治疗进行观察了解其长期结果。了解时间间隔和潜在因素所引起的延迟毒性形式无疑在确定可手术患者是否适合实施SBRT治疗起着至关重要的作用。参考文献：1. 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