急性有机磷中毒的临床治疗指南ppt课件

.,急性有机磷中毒的临床治疗指南,中南大学湘雅医院2014-02-25,.,急性有机磷中毒讲座大纲,一、急性有机磷中毒概论二、急性有机磷规范治疗三、阿托品化与中毒四、急性有机磷治疗注意事项五、急性有机磷最新进展,.,有机磷农药中毒现状,有机磷农药中毒占急性中毒的49.1%，居各种中毒之首。急性有机磷农药中毒占各种农药中毒的80%以上。在中毒死亡者中因有机磷农药中毒者占83.6%。有机磷杀虫药中毒是我国最常见的急性农药中毒。每年有57万人中毒，全世界每年约AOPP200-300万。各地由于对有机磷杀虫药中毒诊断、治疗方案、条件的不同，救治成功率差异很大，其死亡率平均为10%。不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会，基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序大医院少见，基层医院多见但缺乏技术。因此如何提高抢救成功率，是每位医务工作者面临的一大艰巨任务。,.,一、急性有机磷中毒概论急性有机磷农药中毒Acuteorganophosphorousinsecticidepoisoning(AOPP),中毒机制临床表现诊断、鉴别诊断诊断分级,.,有机磷杀虫药分类,有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。1.有机磷农药按其用途分为有机磷杀虫剂、除草剂、杀菌剂，大部分为有机磷杀虫剂。2.按其毒性程度分类：剧毒类油性液体。如甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605),氧化乐果。高毒类甲基对硫磷、甲胺磷、氧乐果、敌敌畏（挥发性液体）中度毒类乐果、敌百虫（固体）、乙酰甲胺磷(高灭磷)低毒类马拉硫磷,.,急性中毒的常见方式,自杀或误服、工作中农药使用不当或防护不周使农药经呼吸道和皮肤进入。急性有机磷农药中毒(AOPP)在广大基层医院，尤其是乡镇卫生院比较常见.毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径毒物的代谢：肝脏内浓度最高主要由肾脏排出,.,.,有机磷农药中毒机制,正常人体存在ACh，为交感神经和副交感神经节前纤维，副交感神经节后纤维和运动神经兴奋的化学递质，胆碱脂酶可以分解ACh。主要毒理作用：抑制神经系统胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积。水解正常生理状态下：乙酰胆碱乙酸+胆碱胆碱酯酶,磷酰化胆碱酯酶无法分解乙酰胆碱，导致乙酰胆碱在突触间隙堆积。,.,神经节阻断及调节作用抑制应激,自主（植物）神经系统,运动神经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质N1,释放儿茶酚胺类：肾上腺素及去甲肾上腺素入血,肾上腺素去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,乙酰胆碱,N2,保留M2+阻断N1,M2,M2,.,胆碱能受体（ChR）分为毒蕈碱型胆碱能受体（M-ChR）和烟碱型胆碱能受体（N-ChR），M-ChR又分为M1、M2、M3亚型，N-ChR分为N1（神经元型）、N2（肌肉型）两种亚型。胆碱能受体各亚型在体内的分布-受体亚型分布-M1脑、腺体、胃粘膜M2心脏、中枢和外周神经元突触前膜M3腺体、平滑肌、脑N1神经节后神经元胞体上、中枢神经N2运动终板（神经肌肉接头）突触前后膜-,.,有机磷农药中毒机制,有机磷进入人体内，迅速与胆碱脂酶相结合，形成稳定的磷酰化胆碱脂酶，从而失去水解ACh的作用，造成ACh在体内堆积,使胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等症状；严重患者可因呼吸衰竭而死亡。,.,有机磷农药中毒机制,有机磷农药进入人体后，随血液迅速分布至全身各组织器官，并与组织蛋白牢固结合,在体内的有机磷能迅速分解破坏，其代谢产物主要由肾脏排出，少量经肠道排出体外，绝大多数24h排出。有机磷在体内主要有氧化和分解两种形式，氧化代谢毒性增强，分解代谢产物比原来的毒性降低或失去毒性。在体内这两个代谢过程是同时进行的。,.,有机磷农药中毒机制,胆碱能神经包括：全部的副交感神经节后纤维：极少数的交感神经节后纤维：支配效应器细胞膜受体（如汗腺分泌神经横纹肌血管舒张神经）毒蕈碱胆碱能受体M1脑、腺体、胃粘膜M2心脏、中枢和外周神经元突触前膜M3腺体、平滑肌、脑毒蕈碱样症状全部交感和副交感节前纤维：神经节后神经元胞体上、中枢神经上的受体烟碱1胆碱能受体N1（神经元型）中枢神经系统症状运动神经：支配骨骼肌纤维细胞膜上的受体烟碱2胆碱能受体N2（肌肉型）烟碱样症状,.,有机磷杀虫药中毒临床表现,1.潜伏期：与有机磷的品种、剂量、侵入途径和机体的健康状况有关。2.毒蕈碱样症状：主要为副交感神经兴奋所致的平滑肌痉挛和腺体分泌增加。3.烟碱样症状：运动神经过度兴奋所致。4.中枢神经：头昏、头痛、乏力、精神恍惚、惊厥、直至不同程度的昏迷。5.呼吸系统：急性有机磷中毒对呼吸系统的损害常是最严重的，而死亡的主要原因往往是呼衰。6.循环系统：可引起中毒性心肌病变，各种形式的心律失常。,.,有机磷杀虫药并发症,主要死因肺水肿呼吸肌麻痹呼吸中枢衰竭次要死因休克急性脑水肿中毒性心肌炎心脏骤停,.,急性中毒程度分级,轻：胆碱酯酶活力70%50%，只有毒蕈碱样症状。中：胆碱酯酶活力50%30%，出现烟碱样症状。重：胆碱酯酶活力24h仍要洗胃，越早越彻底越好。不明有机磷类型者，一般以清水洗胃。,.,诊断一经确立，马上给予抗毒药,立即给予手头上所能有的抗毒药肌注，例如：对重度AOPP者立即肌注(复方)解磷注射液3支、氯解磷定(500mg支)3支。如无条件救治，要马上送往有条件救治的医院。,.,维持呼吸、循环等生命指标,无论是在现场，还是在送往医院的途中，如发现呼吸停止，乃至心跳骤停，要立即给氧和徒手挤压式人工呼吸或胸外按压，直到入院。半途中不得放弃徒手抢救、同时要给予适当的呼吸、循环兴奋剂。如病情不好，可以与首量间隔0.5小时以上，重复1/2首量的抗毒剂。,.,入院后救治,.,院前情况要有简单记录,病情变化，抢救措施和毒物种类与剂量。,.,有机磷杀虫药中毒实验室检查,全血胆碱酯酶活力测定特异性实验指标，中毒程度，疗效判断均重要尿中有机磷杀虫药分解产物测定,特殊的毒物检测：是利用气象色谱仪在高温下不同农药色谱出现时间的不同而区分。,.,一般处理,1中断接触皮肤污染者，脱去衣物，立即用2碳酸氢钠溶液(敌百虫中毒忌用)、肥皂水或清水清洗(包括头发、指甲)；如有眼污染，可用生理盐水或清水彻底冲洗。2催吐患者神志清楚且能合作时，饮温水300500ml，然后自己用手指、压舌板或筷子刺激咽后壁或舌根诱发呕吐，如此反复进行，直到胃内容物完全吐出为止。患者处于昏迷、惊厥状态时不应催吐。3洗胃口服中毒要彻底洗胃，洗胃应尽早进行，最好在中毒后6h内，口服中毒患者，无论中毒时间长短、病情轻重，均应彻底洗胃。对昏迷病人洗胃前应先插人气管插管，防止误吸。必要时(胃管插入困难、口服量超过500ml等)应紧急剖腹造口洗胃1。洗胃开始12小时一次，以后34小时一次，重者用35天，至引流液无味。4导泻AOPP患者导泻效果多不理想，目前主张胃管注入硫酸钠2040g，或注入20甘露醇250ml，观察30min，如无导泻作用，则再追加生理盐水500ml，未便泻者46h后重复一次至便泻出现，导泻不能奏效时，可用0.10.2肥皂水5001000ml高位灌肠。,.,诊断,有机磷农药接触史或口服史。典型的临床表现：毒蕈碱样症状，烟碱样症状，中枢神经系统症状,特殊气味，肌束震颤为特异性，四肢内侧、颈部和胸部较易观察。阳性的实验室检查结果。,.,诊断,病史：明确服毒史，或皮肤接触史，或全身有强烈的特殊气味；典型的临床表现：毒蕈碱样症状，烟碱样症状，中枢神经系统症状,特殊气味，肌束震颤为特异性，四肢内侧、颈部和胸部较易观察。判断是否有有机磷毒物中毒胆碱能危象的表现：M-样症状：食欲减退,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,流涎,多汗,视物模糊,瞳孔缩小,呼吸道分泌物增加,支气管痉挛,呼吸困难,肺水肿，咯血性泡沫痰N-样症状：早期肌束颤动,肌力减退,晚期肌痉挛,呼吸肌麻痹中枢神经系统症状:头痛,头晕,倦怠,乏力,失眠或嗜睡,烦躁,意识模糊,语言不清,谵妄,抽搐,昏迷,呼吸中枢抑制致呼吸停止阳性的实验室检查结果：胆碱酯酶活性测定，帮助中毒程度分级,.,鉴别诊断,氨基甲酸酯类、拟除虫、菊酯类、有机氮类杀虫药中毒急性灭鼠剂百草枯中毒镇静催眠药中毒急性酒精中毒工业毒物中毒麻醉性镇痛药气体中毒：氯气、一氧化碳,.,鉴定或重新鉴定是否为有机磷农药中毒及程度,对未经院前急救患者，进行首次诊断和鉴别诊断。如，仔细询问患者或通过向家属询问病史，患者有无接触或自服农药的情况，仔细查体有无AOPP的重要临床表现（大蒜味、瞳孔缩小等）。应注意与中暑、其他农药中毒等疾病相鉴别。对已经院前急救者，要了解中毒史、初始症状体征、中毒程度、抗毒药及镇静药用药史、病情有何改变、中毒程度有何改变等。,.,鉴定或重新鉴定是否为有机磷农药中毒及程度,综合分析，确诊并分度后，立即进行相应的首次或重复用药。急性中毒程度分级：轻度中毒：以M样症状为主，胆碱酯酶活力7050。头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视力模糊、无力等。瞳孔可能缩小；中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，胆碱酯酶活力5030。除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、肌无力、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊、血压可能升高；重度中毒：除M、N样症状外，合并肺水肿、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，胆碱酯酶活力30以下。除中度中毒症状外，出现中枢神经系统症状：抽搐、神志不清、昏迷、瞳孔如针尖大小、肺水肿、全身肌束震颤、大小便失禁、极重度中毒：重度中毒伴有呼吸衰竭。,.,二、有机磷中毒的规范化治疗,迅速清除毒物：中断接触、催吐、洗胃、导泻特效解毒药的应用早期、足量、联合、重复用药胆碱酯酶复活剂氯磷定碘解磷定双复磷抗胆碱药阿托品对症治疗,胆碱酯酶复活剂应与阿托品两药合用以增加疗效，减少副作用,.,三个阶段,我院自60年代至今，抢救有机磷农药中毒大约历经三个阶段：第一阶段1992年前，以阿托品为主要药物，强调阿托品化，亦有“宁可过量、不能不足”的说法，并自配2%阿托品注射液（每1ml含阿托品20mg），这足以说明我们当时的指导思想及阿托品的用量；第二阶段是1993年至1996年，主要用解磷注射液及氯磷定；第三阶段是用盐酸戊乙喹咪及氯磷定。,.,清除毒物,中断接触催吐洗胃导泻,.,中断接触,皮肤污染者，脱去衣物，立即用2碳酸氢钠溶液(敌百虫中毒忌用)、肥皂水或清水清洗(包括头发、指甲)；如有眼污染，可用生理盐水或清水彻底冲洗。,.,催吐,患者神志清楚且能合作时，饮温水300500ml，然后自己用手指、压舌板或筷子刺激咽后壁或舌根诱发呕吐，如此反复进行，直到胃内容物完全吐出为止。患者处于昏迷、惊厥状态时不应催吐。适应证：清醒、毒性不大、量不多。禁忌证：抽搐昏迷者；孕妇；年老体弱；肝硬化和溃疡病近期出血、穿孔；严重心血管疾病、高血压者。,.,及早洗胃,洗胃：对于经口服中毒者，洗胃是去除胃中残留毒物的必然措施，因急性有机磷农药中毒死亡者中有20%与洗胃不彻底有关，最好在中毒后6h内，口服中毒患者，重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持。在插入气管插管后，再插胃管，可能有一定困难，这时可放松插管气囊，用喉镜暴露咽部，用长镊或组织镊，将胃管送入食道，一般均可成功。无论中毒时间长短、病情轻重，有无并发症，均应彻底洗胃。对昏迷病人洗胃前应先插人气管插管，防止误吸。对昏迷较深，呼吸情况不好者，暂不洗胃，呼吸情况一旦好转，立即洗胃。,.,及早洗胃,必要时(胃管插入困难、口服量超过500ml等)应紧急剖腹造口洗胃。洗胃开始12小时一次，以后34小时一次，重者用35天，至引流液无味。1.时间：越早越好，过去认为服药6小时以上洗胃意义不大，但是临床实践证明，AOPP后胃肠排空及吸收能力明显下降。2.反复：特别是服药量大者，应保留胃管1224小时，洗胃26次，每4小时洗胃1次，以减少毒物从胃粘膜排泄及毒物经肝肠循环又重新分泌入胃的再吸收，有文献报道服药11天后，尸检胃肠仍有明显药物气味。因此凡中毒患者，不论服药后时间长短，均应积极洗胃。,.,彻底洗胃,“反复洗胃、持续引流的原则:在临床中观察到经彻底洗胃几小时后，仍可从胃液中闻到很浓的有机磷毒物的气味；军科院曾用狗做实验，证实存在“肠肝循环”，被吸收的毒物可经胆道或胃黏膜再分泌到胃肠道；经口中毒者应选用胃管反复洗胃，持续引流，由于有机磷中毒存在胃血胃及肝肠循环，应小量反复彻底洗胃，洗至洗出液澄清，无味为止，洗胃液总量10L左右，洗胃后，可予持续胃肠减压，通过负压吸引胃内容物，减少毒物吸收有人曾同时检测血液与胃液的毒物浓度，证实即使血毒物浓度为0时,仍可从胃液中多次检测到毒物，最长达118小时后仍可检测到毒物，他们认为这可能与毒物残留胃黏膜有关；一例72小时死亡，尸检切开胃后，仍有很浓的DDV味，气味充满约30m2的解剖室。张树基等亦曾遇到11天死亡病人，尸检中发现肠腔溶液中仍有DDV味。,.,有机磷中毒的洗胃原则,原则：及早、彻底、反复洗胃、持续引流（负压吸引），与“复能剂”同时应用。首次足量每次注入300400ml为宜；总量约为2000030000ml；洗胃末，可在水中加3050g活性炭注入胃中。持续胃肠减压：洗胃后保留胃管，接胃肠减压器（对服毒量大者可保留胃管24小时）。一般轻度病人12次，重度病人45次。待病情好转再拔去胃管。反复少量洗胃：每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，连续24h或以上，可谓“胃透析”（2000-5000ml/1-2h2000ml/2-4h）停止洗胃标准：为胆碱脂酶50%,.,常用洗胃液,洗胃液,高锰酸钾：对硫磷（1605）禁用,2%SB：敌百虫禁用,清水,.,洗胃的注意问题,水温：3038度，过凉可促进胃肠蠕动，过热则可促进毒物在胃内直接吸收。每次灌洗量：300500ml,过少不易和胃内容物充分混合及抽出，过多则易致胃幽门括约肌开放，使胃内容物排入肠腔，均可严重影响洗胃效果。,.,洗胃,时间问题：重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持序贯洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，连续24h或以上，可谓“胃透析”洗胃液温度：应接近体温，30-37,.,洗胃,洗胃液：应先抽胃内物，再灌液清洗，一般选1%盐水、2%碳酸氢钠洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃体位：头低足高位（倾斜8-15度），应先左后右侧体位，胃区轻按除胃皱壁毒物判断洗胃效果：冲洗液中有无农药气味为依据，至少2人以上判断,.,注意事项,胃出血：可给凝血酶2000u或奥美啦唑，或与甘露醇一并注入胃内，并继续静脉给奥美啦唑洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症发生。洗胃与用药不可偏废，洗胃同时即应静注长托宁及肌注复能剂,.,洗胃,脱去污染的全部衣服(包括内衣)，放在塑料拉圾袋中，待处理；用肥皂水进行全身清洗、换衣。凡经消化道中毒者，一律给予彻底洗胃。,.,.,洗胃具体做法,首次洗胃量以2000030000ml为宜,通常的提法是洗到无味为止，“无味”不好掌握，宜使首次洗胃量过多，病人难以耐受，如用自来水洗胃，可致低体温，故首次洗胃量应有一个定量。给予温开水400ml洗胃4次。以后可每24小时洗胃1次，每次5000ml。洗胃间期可持续胃肠减压。一般轻度病人12次，重度病人45次。待病情好转再拔去胃管。对昏迷病人洗胃前应先插入气管插管，保护气道，防止误吸。在插入气管插管后，再插胃管，可能有一定困难，这时可放松插管气囊，用喉镜暴露咽部，用长镊或组织镊，将胃管送入食道，一般均可成功。,.,食管的三个狭窄第一狭窄咽与食管交界处第二狭窄气管杈水平第三狭窄食管通过膈食管裂孔处,.,自鼻腔插入胃内的长度一般为胃管45-55cm左右,.,体位,洗胃中可按摩胃部和变换体位，以利多方位洗胃。,.,.,.,.,洗胃法,.,剖腹洗胃,对反复下胃管失败、病情又危重者应果断采取剖腹洗胃（胃造瘘），剖腹洗胃最好在服毒后4小时内进行。剖腹洗胃的指征：肺水肿、脑水肿致极度呼吸衰竭者；深昏迷及各种反射消失者，胃管插入有心跳骤停危险者；对胃出血或怀疑有胃穿孔患者以及胃管反复被食物残渣堵塞，灌洗液抽不出，造成急性胃扩张，呼吸循环衰竭者；喉头水肿，食道痉挛，插胃管困难者。,.,导泻,AOPP患者导泻效果多不理想，目前主张胃管注入硫酸钠2040g，或注入20甘露醇250ml，观察30min，如无导泻作用，则再追加生理盐水500ml，未便泻者46h后重复一次至便泻出现，导泻不能奏效时，可用0.10.2肥皂水5001000ml高位灌肠。导泻后46小时不排便者也可用温盐水500ml灌肠。可给予大黄煎剂，也可用番泻叶、大承气汤导泻，有报道认为大黄、番泻叶、大承气汤等中药制剂的效果优于硫酸镁。,.,导泻,彻底洗胃后再注入医用炭，20%甘露醇250ml50%硫酸镁60-100ml导泻若无大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h内大便13次/天。注意内环境平衡早期进食（尤其含粗纤维），利大便排除洗胃完毕可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔,.,2药物治疗,.,抗毒治疗,抗毒药应用原则：确诊后，尽早、足量给予首量。救治时以复能剂为主，抗胆碱能药为辅，急救时两种药并用。其他：注意水、电解质平衡，并发症治疗。恢复期反跳与猝死。,.,解毒剂,抗胆碱药：首选阿托品，该药结构与ACh类似，可与ACh竞争胆碱能受体，对抗ACh引起的毒蕈碱样症状，对烟碱样症状和CNS作用有限,.,抗胆碱药,争夺胆碱受体缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力没有作用对毒蕈碱样症状明显好转治疗应达到阿托品化瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥和颜面潮红、肺湿罗音消失及心率加快阿托品中毒瞳孔扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留,.,阿托品,阿托品：吸收、代谢迅速，作用时间短，使用后14min起作用，8min达高峰，维持23h，需反复给药，应用原则为早期、定量、反复，争取尽快达到阿托品化，其后应减量维持或减少单次剂量或延长用药间隔，一般37d。阿托品化:瞳孔较前散大，颜面潮红，皮肤干燥，口干，HR120次/分，肺部啰音消失。,.,阿托品的使用原则,阿托品的使用原则必须遵循”早期、足量、个体化、反复、持续和快速阿托品化“的原则但目前的状况是医务人员对阿托品的用法和用量不能熟练掌握。使得有机磷农药中毒死亡中高达60%左右系阿托品用法与用量不当。而对于因使用阿托品过量所致的后遗症则几乎无人问津。在合理的复能剂和阿托品配伍下，重度中毒患者，阿托品总用量一般不超过200mg，但目前的状况特别在基层医院普遍存在着宁过量勿不足的错误观点。,.,阿托品的使用原则,阿托品应用原则是剂量先大后小，间隔时间先短后长，用药要及早，撤药要缓慢，具体情况要具体分析，应根据中毒途经，中毒程度及个体差异确定用量，尤其在调整剂量时，要在观察中使用，在使用中观察，既不造成阿托品不足，又无阿托品过量，不可千篇一律，机械死板的套用，应权衡利弊灵活掌握使用。,.,阿托品化的时间,阿托品化应争取在246小时达到，资料表明，在2小时内达到阿托品化，病死率仅7%，而超过12小时达到阿托品化者，病死率高达23.1%，所以要求尽量在2小时内达到阿托品化。,.,阿托品化的指标及概念,口干、皮肤干燥、面色潮红、多汗消失；心率增快在100次/分左右（重度患者可达130次/分）；瞳孔扩大不再回缩；轻度的意识障碍如小躁动；肺部罗音消失或明显减少；体温轻度上升（一般在3737.5度）一大（瞳孔散大）、二干（口干皮肤干燥）、三红（面部潮红）、四快（心率加快）、五消失（肺部啰音消失）,.,阿托品的使用原则,有机磷农药毒性大,中毒症状发展快,生理拮抗剂(即抗胆碱能药)用药不及时可因支气管痉挛及分泌物堵塞支气管而致外周性呼吸衰竭,中毒剂量大时由于呼吸中枢抑制而致中枢性呼吸衰竭,两者均可迅速导致死亡。因此,对于AOPP患者应迅速给予足量的外周抗胆碱能药物(如阿托品),以解除支气管痉挛和减少支气管分泌,但足量用药不等于过量用药,抗胆碱能药足量的指标是M样症状消失(支气管痉挛解除和控制支气管分泌物过多)并出现“阿托品化”的指征。过量的阿托品也可使神志改变,轻则躁动、谵妄,重者昏迷,因此不能以瞳孔大小、颜面潮红和神志变化作为达到“阿托品化”的必需指标,否则常导致阿托品严重过量,发生阿托品中毒或死亡。,.,判断阿托品化的指标,判断阿托品化应综合各项指标，因人而异，务必注意：不可求全，也不可单一凭一、二项指标。要区分适量和过量。不是所有阿托品化指标都是恒定不变。根据临床观察认为口干、皮肤干燥、血压、心率和体温等偏高，是相对稳定的指标。可将小躁动视为阿托品化与阿托品过量的临界指标。瞳孔扩大、颜面潮红和肺部罗音等则是可以变化的阿托品指标。,.,判断阿托品化的指标,瞳孔的大小受交感和副交感神经的支配，阿托品可以阻断副交感神经支配的瞳孔括约肌，从而使得交感神经相对兴奋，表现出瞳孔扩大，但是长时间大剂量应用阿托品后，瞳孔的大小与阿托品用量相关性就不显著了，其机制认为是交感、副交感神经协调功能紊乱的结果。另外，严重中毒本身及脑水肿均可致瞳孔扩大。在植物神经功能紊乱的情况下，面部的血管收缩功能也随之紊乱，所以面色可由红变白。在心衰的情况下，也可出现面色灰白和肺部罗音。,.,判断阿托品化的指标,阿托品化是一直作为治疗有机磷农药中毒的指标，但曾繁忠等提出阿托品化的指征应该是口干、皮肤干、心率在90100次/分之间。最近国外专著对阿托品化的提法亦强调上述问题，不再强调瞳孔散大、颜面潮红，约有1/3病人瞳孔可始终不扩大。抗胆硷能药物是对症治疗，是对抗乙酰胆硷危象的一种措施，达到腺体分泌受抑，心率稍快，即可说明乙酰胆硷受到一定程度的抑制，其中口干可间接说明气管分泌物的抑制，笔者重点观察口干与腋下有无汗液，作为使用抗胆硷能药物的终点。这样就可避免阿托品过量问题。,.,判断阿托品化的指标,关于阿托品化的问题：阿托品化是一直作为治疗有机磷农药中毒的指标，但曾繁忠等提出阿托品化的指征应该是口干、皮肤干、心率在90100次/分之间。最近国外专著对阿托品化的提法亦强调上述问题，不再强调瞳孔散大、颜面潮红，约有1/3病人瞳孔可始终不扩大。抗胆硷能药物是对症治疗，是对抗乙酰胆硷危象的一种措施，达到腺体分泌受抑，心率稍快，即可说明乙酰胆硷受到一定程度的抑制，其中口干可间接说明气管分泌物的抑制，笔者重点观察口干与腋下有无汗液，作为使用抗胆硷能药物的终点。这样就可避免阿托品过量问题。,.,阿托品用量,可根据病情的轻重程度及血胆碱酯酶活力降低程度决定用量：轻度中毒：阿托品25mg皮下或静脉注射，每12h1次；阿托品化后0.5mg，每46h皮下注射1次。中度中毒5l0mg立即静注，每1530min1次静注；阿托品化后，0.51mg每46h1次皮下注射。重度中毒立即1020mg静注，5l0mg每1030min1次静注，阿托品化后，0.51mg每26h1次皮下注射。有机磷中毒达到阿托品化以后，仍可继续给一定量的阿托品维持，视病情稳定后再减少给药剂量，延长给药间隔时间，一般维持624h，长可达57天，乐果中毒，阿托品化维持7l0天。直到症状消失后停药。,.,判断阿托品化的可靠指征,轻度躁动意识障碍减轻或意识一度清醒者检查发热38度以上压迫眶上神经出现反应观察口干与腋下有无汗液心率在80100次分。,.,过去治疗有机磷农药中毒的主要指标是阿托品化，要求达到瞳孔扩大、颜面潮红、口干、皮肤干燥、心率增快。在实际工作中很难掌握，往往易致过量，而有时阿托品过量的症状可类似有机磷的中毒症状，而误诊为阿托品不足，呈恶性循环。我们自采用胆硷酯酶作为治疗指标后，对复能剂及抗胆硷能药物的应用，有客观依据，较易掌握，一般把胆硷酯酶活性恢复到50%60%（全血纸片法），作为治疗的指标。但目前一般医院把胆硷酯酶仅作诊断依据，而不作为治疗指征。由于检测胆硷酯酶的方法很多，应了解自己医院所用的检测方法及其正常值范围。,治疗的指标（新）,.,在用复能剂的同时，应用抗胆硷能药物，可用阿托品或盐酸戊乙喹咪。因为此类药物能迅速解除毒蕈样症状，特别是气道分泌物、支气管痉挛及肺水肿等，立即改善气道通畅。以胆硷酯酶为核心，不以阿托品化为依据,治疗的指标（新）,.,胆硷酯酶分为真性胆硷酯酶（红细胞胆硷酯酶）与假性胆硷酯酶（血浆胆硷酯酶），前者来源于神经细胞与骨髓红细胞系，储存在神经细胞、神经肌肉接头及红细胞中，它分解乙酰胆硷，占全血胆硷酯酶60%；后者来源于肝细胞与腺体，储存于神经胶质细胞、血浆、肝脏及肠黏膜，分解底物不明，占全血40%。因此检测方法有所不同，分别检测红细胞、血浆和全血胆硷酯酶。由于检测血浆胆硷酯酶方法简单，被不少单位所采用。,检测胆硷酯酶的方法,.,我国标准的检测方法是用全血羟肟酸铁比色法，国家规定的有机磷农药中毒严重程度分级中的胆硷酯酶值是应用此法检测。全血纸片法结果与全血羟肟酸铁比色法一致，方法简单，可靠性强，可作为临床治疗的依据，基层卫生院均可使用。不管用何种方法，临床医师均必须与检验科联系，必要时可向有关专家咨询，并摸索可指导治疗的相关值，如目前有的单位用检测血浆胆硷酯酶的方法，正常值为400010000单位，据有的专家体会，当胆硷酯酶活性到2000单位时，就应停用阿托品少量维持，否则就要过量。胆硷酯酶的正常值范围很大，应取最低值作为计算百分数的依据。特别要注意的是，有的检验值是用%、有的用单位计算，在实际工作中均需注意，不要误解。,检测胆硷酯酶的方法,.,阿托品的用量,.,阿托品伍用氯解磷定用量用法(成人),注：*表示不定时给药，以保持轻度阿托品化2448小时为准；*表示经消化道中毒者适用；经皮中毒者，视肌颤、AChE活力而决定；低限量适于经皮中毒，高限量适于口服中毒；肌内注射；qlh1：1小时1次，共用1次,.,阿托品伍用氯解磷定用法用量(儿童),注：*表示重复到阿托品化。,.,阿托品的维持量,在阿托品化后逐渐减少每次用量，然后延长重复用药时间，维持用药时间不得少于72小时，一般为5天左右。,.,阿托品化是抢救成功的关键,应避免阿托品中毒及反跳，用量不足，则体内乙酰胆碱积聚，导致胆碱能危象，引起呼吸衰竭，过量则可使阿托品对延髓的作用由兴奋转为抑制，导致呼吸骤停。使用阿托品过程中应准确及时记录用药时间、剂量、给药途径、效果。特别注意观察神经系统、皮肤、瞳孔大小、体温、心率变化以便正确判断阿托品化和阿托品中毒。有机磷中毒救治达到阿托品化的最佳时限为6h以内（有人把阿托品化的时间窗定在4小时以内），到达阿托品化的时间太长，剂量必定会随着时间的增加而加大，患者往往不是死于有机磷中毒，而是死于阿托品中毒。,.,三、阿托品化与中毒,.,阿托品化应本着“宁多勿少”的原则，若一时与中毒鉴别不清，可采用下法：阿托品试验：静注2.5mg，症状好转为量不足，症状恶化为阿托品中毒；临床鉴别：密切观察用药过程中病情变化，如阿托品化过程后出现躁动、谵语、高烧、心动过速，又无其他原因者，可考虑阿托品中毒，否则不是；停药观察：停用阿托品后症状加重为量不足；停用阿托品后症状减轻为阿托品中毒。,阿托品化与阿托品中毒鉴别,.,阿托品化与阿托品中毒鉴别,阿托品化神经系统：意识清楚或模糊皮肤：颜面潮红，干燥瞳孔：较前扩大体温：37.3-37.5心率：120次/分脉搏快而有力听诊：肺部湿罗音减少或消失,阿托品中毒神经系统：谵妄，狂躁不安，抽搐、幻觉、昏迷皮肤：紫红，干燥瞳孔：极度散大体温：高热40心率：心动过速尿潴留,.,阿托品中毒的原因,诊断错误盲目大量用药不根据有机磷农药品种、中毒途经及中毒的轻重，同等用药阿托品化后不及时减量，和/或延长用药时间；用药前未了解病人有无用过阿托品、长托宁及654-2等同类药物；,.,阿托品中毒的原因,把阿托品中毒误认为阿托品量不足，不但不停药，反而加大药量，因为阿托品中毒时引起的昏迷、呼吸抑制、肺水肿等一系列症状与重度有机磷中毒症状相近，已被误诊为反跳，可能导致临床救治措施错误而造成阿托品中毒死亡。,.,阿托品中毒的临床表现,(1)中枢神经系统兴奋症状，谵妄，极度狂躁不安，两手抓空，意识障碍，甚至出现四肢抽搐；(2)皮肤干燥，四肢温热，颜面绯红；(3)两侧瞳孔直径5mm等圆、等大，对光反射消失；(4)心率130次分，呼吸急促；(5)体温在3940以上；(6)治疗中昏迷加深，无其他原因可解释；阿托品减量或停用后症状好转；(7)肺部可重新出现湿性罗音或原有罗音加重。重度中毒除以上症状外，同时伴有四肢抽搐，口唇及四肢末梢发绀，患者由兴奋转人抑制，出现昏迷或呼吸抑制，心律失常和心力衰竭等。,.,阿托品中毒的临床表现,阿托品中毒早期突出表现为中枢神经兴奋症状、如好动多言、胡言乱语、烦躁不安甚至狂躁、谵妄、两手抓空、幻听幻视、定向、时空障碍、阵发性强直性抽搐，出现严重的长麻痹尿潴留或尿失禁，腹胀、肠鸣音消失。此时如未能及时发现或误诊为有机磷中毒表现，再加大阿托品用量，则可致晚期中毒，表现为中枢抑制、昏迷、脑水肿、呼吸循环衰竭。同时因大剂量使用阿托品可因过度扩张血管而发生休克。瞳孔明显扩大，特别是体温持续3940度，成人心率120160次/分。应用阿托品后原有症状曾一度好转，在未减量的情况下症状反而加重。阿托品减量或停药后症状好转。,.,一旦诊断为阿托品中毒，应立即减少或停用阿托品，或延长给药间歇，轻度中毒通过迅速减少阿托品，多可进入阿托品化状态，对中、重度阿托品中毒者必须立即停用阿托品，并采用下列措施：输液、利尿促进阿托品排泄；选用拟胆碱药物，可用阿托品拮抗剂（毛果云香碱），轻度中毒510mg，皮下注射，68小时1次，重度510mg，2030min1次，直至阿托品中毒症状消失。高热患者应给予物理降温并辅以药物治疗。,阿托品中毒的治疗原则,.,抽搐者可用安定或水合氯醛或本巴比妥类药物。阿托品中毒致肺水肿、脑水肿这可以用速尿、地塞米松静注、单纯的脑水肿可用甘露醇快速静滴。对中度以上中毒病人应常规给予20%甘露醇250ml静滴以防颅内压血升高，并有利于利尿、降温，必要时重复应用或给予糖皮质激素。必要时行血液灌流，以后密切观察病情变化，待中毒症状消失后，再酌情用维持量阿托品。有条件可监测血浆阿托品浓度，以指导治疗。,阿托品中毒的治疗原则,.,氯磷定1.0g/次im，每2h1次，连用3次，以后改为每6h1次，直到24h。第二天每6h1次，连用2天，以后视病情而定。目的在于利用氯磷定可以直接对抗呼吸肌麻痹，防止外周呼吸肌麻痹。特别是对ACHE活力一直很低者，尤为重要。防止感染。,阿托品中毒的治疗原则,.,难以阿托品化的原因,危重型有机磷中毒患者阿托品的临床效应低下，部分阿托品化指标表现不明显或难以阿托品化的原因：中毒、缺氧、酸中毒导致的脑水肿致颅内压升高，脑血流量下降，脑内血药浓度相对降低，脑代谢障碍，对药物反应能力降低，致临床效应降低。脑水肿可使意识障碍加重，非反射致心率减慢，这两者均不能被阿托品解除。,.,难以阿托品化的原因,血容量不足、组织灌注不良，使阿托品浓度降低，毒物不断吸收。毒物致乙酰胆碱在体内大量积聚，直接抑制心肌及传导系统，致心肌收缩无力、心律紊乱及心输出量减少，阿托品效应降低。六.阿托品依赖的原因：洗胃不彻底；代谢性酸中毒；个体差异；大量输入液体，血液浓度稀释，排泄加快；胆碱酯酶老化；机体适应了长时间阿托品高浓度的环境等。,.,长托宁是由我国军事科学院毒物药物研究所1999年研究合成的一种新型抗胆碱药，它对胆碱能受体M受体亚型具有选择性，而阿托品对M受体亚型无选择性（心脏毒性）。长托宁与阿托品相比在多方面具有优越性，表现在副作用少而轻，有效剂量小，抗胆碱作用强而全面，持续时间长。,盐酸戊乙奎醚（长托宁）,.,抗胆碱药长效托宁(盐酸戊乙奎醚),长托宁是由我国军事科学院毒物药物研究所1999年研究合成的一种新型抗胆碱药，它对胆碱能受体M受体亚型具有选择性，而阿托品对M受体亚型无选择性（心脏毒性）使用简便、安全、长效和疗效确实。有效剂量小，抗胆碱作用强而全面，持续时间长。特异性强、作用时间长和毒副作用小轻度、中度和重度中毒，首次使用剂量分别为1.02.0mg、2.04.0mg和4.06.0mg，根据症状可重复半量长效托宁的应用剂量充足的标准主要以口干、皮肤干燥和气管分泌物消失为主，而与传统的“阿托品化”概念有所区别,.,胆碱能受体（ChR）分为毒蕈碱型胆碱能受体（M-ChR）和烟碱型胆碱能受体（N-ChR），M-ChR又分为M1、M2、M3亚型，N-ChR分为N1（神经元型）、N2（肌肉型）两种亚型。胆碱能受体各亚型在体内的分布-受体亚型分布-M1脑、腺体、胃粘膜M2心脏、中枢和外周神经元突触前膜M3腺体、平滑肌、脑N1神经节后神经元胞体上、中枢神经N2运动终板（神经肌肉接头）突触前后膜-,盐酸戊乙奎醚（长托宁）,.,具有全面的中枢抗M和抗N受体作用及中枢神经系统中毒症状，不良反应少，其用法：首次用量分别为12mg(轻度)、24mg(中度)、46mg(重度)。首次给药后12小时，中毒症状仍未消失者，再给首次用药的半量。胆碱酯酶活力低于50，可应用12mg，每612小时给药1次，用至中毒症状或胆碱酯酶活力恢复至60以上。不主张与其他抗胆碱药物如阿托品合用，以免混淆用量。_中毒程度首次用量重复用量-轻度12mg1mg中度24mg12mg重度46mg23mg-,长托宁用法与用量,.,1.病人确诊后，立即按轻、中、重中毒肌注给药，除轻度中毒外，长托宁首次用药均需与氯解磷定伍用。2.首次给药30min后，如中毒症状无明显消失和全血胆碱酯酶活力低于50%时，再给予首次的半量；如中毒症状明显消失和全血胆碱酯酶活力恢复到50%以上时，可暂停药观察。3.首次给药后12h，如中毒症状无明显消失和全血胆碱酯酶活力低于50%时，再给予首次的半量；同时应重新洗胃或消除病人身上被污染的农药。4.中毒病人病情基本好转后，如仅有部分毒蕈碱样症状，可肌注12mg；如仅有烟碱样症状或全血胆碱酯酶活力低于50%时，可肌注氯解磷定0.51.5mg。,盐酸戊乙奎醚（长托宁）,.,含抗胆碱剂和复能剂的复方注射液,解磷注射液(每支含有阿托品3mg、苯那辛3mg、氯磷定400mg)：起效快，作用时间较长。首次给药剂量：轻度中毒，1支im，加用氯解磷定.0.5g；中度中毒l2支im，加用氯解磷定0.51.0g；重度中毒23支，加用氯解磷定1.01.5g。用药3060min后重复半量，以后视病情，可单独使用氯磷定和阿托品。,.,抗毒药应用注意事项,1复能剂停用时间不一定是3天，应保证在血胆碱酯酶(ChE)活力稳定恢复在50以上，不应强调中毒3天后中毒酶老化不易复活的观点。2注重在急性中毒后早期(2小时内)的“黄金”时间内足量用药,因在此时间内用足量复能剂既可减少阿托品用量，又可有效的预防呼吸肌麻痹的发生，此时酶也最易复活。,.,抗毒药应用注意事项,3不应因农药的种类而忽视复能剂的使用。如乐果中毒，以往认为中毒酶不易复活，目前认为中毒酶仍可被复能剂复活而应强调使用。4患者清醒后，不用复方制剂(复方解磷注射液)，用阿托品或氯解磷定等单个药对症治疗。,.,抗毒药应用注意事项,5据病情重复用药。阿托品类药，要视病情临时给予，观察心电监护，阿托品化后，若心率90次/分，遂每次给予13mg，并不一定要强调过多的指标；对经口中毒者，复能剂可下长期医嘱，保持一段有效血药浓度。6当患者全血ChE活力稳定在5060以上，可以试停药观察。,.,抗胆硷能药物使用,自1996年至今，使用盐酸戊乙喹咪，亦可用阿托品。如用阿托品，按照一般间期使用，达到口干、皮肤干、心率90100次/分后，可减量或用维持量，但应严密观察上述阿托品化体征，随时调节用药，维持到胆硷酯酶活性稳定在上述数值，病情好转，再考虑停药。,.,抗胆硷能药物使用,盐酸戊乙喹咪（PenehyelidineHydrochloride）是军科院研制的一类新药，又称长效托宁。具有选择性的抗胆碱药,有对抗外周毒蕈碱症状，因能透过血脑屏障，亦具有抗中枢神经症状。毒性小，对M2受体无明显作用，故不影响心率，阿托品化时不要求达到90100次/分心率。肌注后约0.56小时血药浓度达到峰值，半存期为10.35小时，24小时排出率为给药总量的94.17%。由于半衰期长，重复用药间隔较长。轻、中、重度中毒的首次剂量分别为12mg、24mg和46mg,，45分钟后仍有毒蕈样症状，再给12mg，达到阿托品化后，每812小时给12mg。笔者体会此药效好、毒副作用小、用药间期长，是值得推荐的药物。目前已完成期临床观察，即将做期临床观察，不久将能上市。应用上述二类药物，二个观察指标，便于临床医师、特别是低年医师掌握使用。,.,复能剂,氯磷定解磷定,.,胆碱酯酶复能剂,常用氯磷定、解磷定，它可以使磷酰化的胆碱酯酶复能，恢复水解ACh的能力，能解除烟碱样症状，复能剂对刚形成不久的磷酰化胆碱酯酶易复能，对形成时间较长的老化酶复能困难，故应早期配合阿托品使用，72h不宜应用。,.,胆碱酯酶复活剂,对解除烟碱样毒作用较为明显用量过大，抑制胆碱酯酶活力对已老化的胆碱酯酶无复活作用对不同的有机磷杀虫药中毒的疗效也不同氯磷定和碘解磷定内吸磷、对硫磷、甲拌磷、甲胺磷双复磷敌敌畏及敌百虫,.,氯磷定,复能剂的用药原则为：(1)及早用药，超过48h中毒酶老化不易重新活化。(2)首剂足量。一般推荐肌肉注射，如有休克、呼吸衰竭时可缓慢静脉注射(约2030分钟)3。WHO对肟类复能剂治疗推荐方案为：首先氯解磷定给30mgkg的负荷剂量，然后以8mg(kgh)的速度静脉连续给药。(3)重复用药。氯解磷定半衰期为1.01.5h。突击量给予采用多部位肌肉注射，重度中毒者和中间型综合征可给予氯磷定1gim，qlh，连续3次后改为1gim，q2h，连续3次后改为1gim，q3h，连续三次，以后1gim，q3-6h；中度中毒者应用氯磷定1gim，q34h；轻度中毒者1gim，q36h。,.,突击量氯磷定的应用,在应用人工机械通气的同时可给予突击量氯磷定治疗,其除有复能磷酰化胆碱酯酶作用外,还能保护呼吸肌纤维免受有机磷毒物的损伤,并且还可直接与积聚的乙酰胆碱竞争膈肌N2AChR,发挥治疗作用,另外有弱的解胆碱能作用。作者的临床观察也显示,早期突击量应用氯磷定的患者出现IMS的明显减少,而出现IMS早期表现后再次给予突击量氯磷定治疗,临床观察发现虽然血浆ChE活力还未上升,肌力却明显恢复,减少了可能进一步发生的呼吸肌麻痹。,.,复能剂重复使用时剂量的掌握及停药,复能剂应用后胆碱酯酶CHE活力有3种可能。A递增型，胆碱酯酶活力稳定或上升，复能剂可逐渐减量，第1日减量13，第2日继减半量，第3日再减12量至停用。若病情平稳或胆碱酯酶活力波动，则恢复前日用量或酌情加量。B波动型。C无效型。对于波动型及无效型，应排除是否用量不足或过大、大量毒物重吸收、大量输液酶被稀释等；可反复洗胃清洗皮毛；在阿托品化状态下阿托品谨慎减量，若阿托品减量后病情平稳，再考虑复能剂渐减量，复能剂使用可适当延长4。如胆碱酯酶活力为40，经用3次复能剂无效或波动，则可停用复能剂。,.,文献报道用药至ChE活力稳定在5060以上，临床症状消失，即可减量停药。不必过分强调中毒3天后酶老化不能复活观点；中、重症患者可延时应用胆碱酯酶复能剂57天。不要因农药的种类而忽视复能剂使用，如乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷的急性中毒时，现认为中毒酶可部分复活，但是仍建议使用复能剂。,.,四、急性有机磷治疗注意事项,.,复能剂应用注意事项,一.复能剂的使用原则和方法胆碱酯酶复能剂主要通过化学竞争作用，夺取磷酰化胆碱酯酶分子中的磷酰基，能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。此外还能直接与血中的有机磷结合，使毒物水解为无毒物质排出体外。本品对烟碱样作用和促进中枢苏醒的作用较为显著，而对解除毒蕈碱样作用及防止有机磷对呼吸中枢的抑制作用则较差。,.,复能剂对硫代磷脂类（1059、3911、1605）中毒疗效好，而对乐果、DDV、敌百虫中毒的疗效较差。复能剂在体内消失快、半衰期12小时，必须遵循早期、足量、反复，酌情重复用药及合理伍用阿托品的原则。复能剂在血中浓度只有大于4ug/ml时，才能产生较好的重活化作用，若用量不足，只能使中毒酶重活化，而要再用使另一部分酶重活化，则更困难。,.,复能剂不但抑制呼吸还可与磷酰化中毒酶或有机磷农药形成毒性更强的磷酰肟，故每日用量一般不超过4g，重度中毒患者1日总量不宜超过10g,(中间综合征除外)因此：使用肟类复能剂药物，剂量要足、时间要早、特别在中毒2小时内要足量用药，因为此时足量用复能剂既可减少阿托品的用量，又可有效预防呼吸肌麻痹的发生，此时酶也最易复活。,.,用肟类复能剂为主要治疗,有机磷农药中毒的主要机制是有机磷农药中的磷酰基与胆硷酯酶结合形成磷酰化酶（又称中毒酶），失去酶的活性，则不能分解乙酰胆硷，导致乙酰胆硷在神经元突触及神经肌肉接头处堆积，从而产生毒蕈样、烟硷样及中枢神经等三大症状，因此及早、足量使用复能剂应该是主要的治疗，早期使用复能剂能置换中毒酶的磷酰基，使胆硷酯酶恢复活性，堆积的乙酰胆硷迅速被分解，上述三大症状自然缓解。而阿托品只对毒蕈样症状有