连续性静脉-静脉血液滤过对急性口服百草枯中毒的疗效评价

连续性静脉-静脉血液滤过治疗口服百草枯急性中毒的效果评价黄昌保，江云，李光，张锡刚，田若辰，王全立 作者单位： 北京，解放军307医院急诊科（江云，李光，张锡刚，田若辰）； 北京，解放军307医院输血科（王全立）； 安徽黄山，解放军第532医院急诊科（黄昌保）通信作者：张锡刚，E-mail:Z。中图分类号：R459； 文献标识码：A 文章编号：1673-6966（2014）00-0000-00 doi：10.3969/j.issn.1673-6966.0000.00.000【摘要】 目的 探讨连续性静脉-静脉血液净化（continuous veno-venous hemofiltration ，CVVH）对于口服百草枯急性中毒患者的疗效评价。方法 采用前瞻性单中心随机对照研究，对119例口服百草枯急性中毒患者随机数字法随机分成常规治疗组（n=71）和CVVH治疗组（n=48），观察两组患者的30d死亡率、死亡患者存活时间、脏器损伤情况。结果 CVVH治疗组患者死亡23人，死亡率47.9%，对照组死亡43人，死亡率60.6%，差异有统计学意义（P0.05）；两组中死亡患者生存时间相比具体有统计学差异（8天Vs3天）；CVVH治疗组患者中肾损伤发生率、低氧血症发生率、MODS发生率低于常规治疗组（66.7%Vs80.3%、47.9%Vs62%、41.7%Vs56.3%），具有统计学差异，p值均为0.04；而两组患者肝损伤发生率无差异，p=0.15；常规治疗组患者死于MODS明显高于CVVH治疗组，具有统计学差异，p=0.03，而两组患者死于低氧血症无差异，p=0.15；CVVH组患者中行CVVH次数与时间长短与患者预后无线性关系。结论 连续性静脉-静脉血液滤过可降低口服百草枯急性中毒患者死亡率，延长死亡患者的生存时间，可能是治疗口服百草枯急性中毒的新方向。【关键词】 连续性静脉-静脉血液滤过； 百草枯中毒； 评价Evaluation of Continuous Veno-venous Hemofiltration for Patients with Acute Paraquat Poisoning HUANG Chang-bao, JIANG Yun, LI Guang, et al. Department of Emergency, 532 hospital of PLA, Huangshang , China. Department of Emergency, 307 hospital of PLA, Beijing , China.Corresponding author: ZHANG Xi-gang, E-mail: Abstract Objective Evaluated the efficacy of continuous veno-venous hemofiltration (CVVH) for patients with acute paraquat (PQ) poisoning in a prospective, single-center, randomized controlled study. Methods A total of 119 acute paraquat poisoning were randomly assigned to the control control group (n=71) or the CVVH treatment group (n=48). Mortality at 30-day, survival time of the deaths were measured. Results There were no significant differences in mean age, sex ratio, mean volume of PQ ingested, initial renal function, or initial liver function between groups. Mortality was significantly lower in the CVVH group (47.9% vs. 60.6%; p0.05) and survival time of the deaths significantly prolonged (8 days vs. 3 days; p0.05). Moreover, incidences of renal injury, hypoxia, and multi-organ system dysfunction (MODS) were all lower in the CVVH group (renal injury: 66.7% vs. 80.3%; hypoxia: 47.9% vs.62%; MODS: 41.7% vs.56.3%; p0.05 for all), while there was no difference in the incidence of liver injury (p=0.15) or death due to hypoxia (p=0.15). The incidence of death due to MODS was higher in controls (p=0.03). There was no significant linear relationship between CVVH duration and prognosis in the CVVH group. Conclusion Continuous veno-venous hemofiltration can reduce the mortality and prolong the survival time of patients with PQ poisoning.Keywords Continuous veno-venous hemofiltration; Paraquat poisoning; Evaluation百草枯（paraquat,PQ）是一种速效触杀型联吡啶类除草剂，因对人剧毒且无特效解毒剂，救治难度大，据报道口服PQ中毒死亡率高达33%78%左右1，欧盟于2007年禁止生产PQ，但是，由于PQ价廉且对环境无污染，仍在亚洲、太平洋岛国甚至加勒比海地区等发展中国家及地区广泛使用2，并成为致死性自杀性事件的重要原因之一3，而且在法国也无明显下降趋势4法国也为欧盟国之一，在2007年禁止生产，怎么无明显下降趋势呢？请确认，此外，此句话在此处的作用是什么呢。近20年来国内PQ中毒人数逐年增加5，20062008年超过5000例百草枯中毒病例被报道。口服超过20mL的20%PQ溶液即可导致患者死亡67。PQ被机体摄取后，产生大量氧自由基（ROS）、炎性因子及炎性介质，导致氧化应激、脂质过氧化、炎症反应及细胞调亡，引起组织细胞损伤8-10。此句话在前言中意义不大，同时前言过长，所以可删除，请注意参考文献的序号变动。PQ中毒治疗方法虽然不断发展，如血液灌流（HP）、血液透析（HD）、大剂量维生素C、谷胱甘肽等抗氧化治疗等，特别是针对氧化损伤及肺纤维化的治疗，如大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂冲击疗法11-12，但对中重度以上PQ中毒患者的总体治疗效果并不理想13。连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治疗各种危重疾病如重症胰腺炎、挤压综合征、全身炎症反应综合症（SIRS）及脓毒症（sepsis）等取得了显著疗效1415，鉴于CVVH具有稳定血流动力学、调节液体平衡、清除炎性因子及介质等特点，近年来也用于急性中毒救治16。解放军307医院（北京）全军中毒救治中心是中国全军乃至全国唯一的中毒专业救治医疗机构，于2009年5月开始采用CVVH治疗PQ中毒患者，取得了一定疗效17，但目前CVVH在PQ中毒治疗中仍存在争议21位置改动，请调整参考文献序号，此外讨论中删除了许多内容，请重新理顺参考文献序号。课题组通过前瞻性随机对照研究，进一步探讨CVVH治疗PQ中毒的效果（研究已通过解放军307医院伦理委员会批准，所有就诊患者及家属均签署知情同意书）。1 对象与方法1.1对象 2009年6月至2011年12月期间解放军307医院全军中毒救治中心诊治的急性口服PQ中毒患者。所有患者来诊时即行血液百草枯浓度检测（解放军307医院毒物检测室）18，并根据血PQ浓度入选本研究。所有入选病例均为口服20%PQ溶液10mL以上，服毒后24h内就诊且年龄12周岁者。除外非口服者、超过24h就诊者、放弃治疗或未完成计划治疗者。1.2方法1.2.1抽样方法采用前瞻性随机对照研究方式，首先将研究期间内所有符合条件的患者全部作为调查对象，然后将入选的病例依据随机数字表法进行随机分为常规治疗组和CVVH治疗两组。1.2.2治疗方法 所有患者均予以清水洗胃（洗至胃液清亮）、利尿0.5-1mL/（kgmin）；同时进入急诊室后立即行12次的HP（请补充中文意思每次2.5h）治疗（健帆血液灌流机，艾尔-180灌流器，中国廊坊生产）；采用Seldinger技术行中心静脉置管建立血管通路；行股静脉置管，静脉留置管为MAHURKAR双腔管，直径为11.5Fr）快速清除体内PQ浓度；请确认中心静脉置管与股静脉置管的关系，是并列吗？随后立即予大剂量甲泼尼龙联合环孢素A冲击治疗方案(甲泼尼龙1g加入生理盐水100mL静滴，3d后减为0.5g，持续2d后再减少为0.25g，第八天停用；环孢素A，首剂250mg，静脉泵注8h，维持量375mg，持续泵注36h。如患者动脉血气氧分压PaO260mmHg，则再次予甲泼尼龙500mg及环孢素A125mg12次冲击，直至PaO260mmHg或患者死亡)19，大剂量维生素C（9g/d，tid）、谷胱甘肽3.6g/d抗氧化抑制氧自由基损害；当PaO240mmHg时予以氧疗或机械通气等治疗。CVVH治疗组患者在常规治疗的基础上，在HP治疗后入ICU行CVVH治疗，采用贝朗( B.BRAUN)CRRT机，贝朗聚砜膜透析器滤器，置换液为上海长征富民血液滤过置换液（2000ml/袋），均采用前稀释方法，流量为2000mL/h，血流速度为200250mL/min，超滤量0200mL/h（根据病人尿量及液体平衡调节），每36h更换1次滤器。采用普通肝素抗凝，负荷量为1mg/kg，维持量12.5mg/kg，每4h测APTT请补充中文，使APTT维持在6080s之间。同时监测患者血压、心率、电解质、血细胞计数等。1.2.3观察指标 30d死亡率、脏器损伤发生率及死亡患者生存天数。1.2.4判定标准 低氧血症：患者在未吸氧的情况下，动脉血气分析示PaO270mmHg；肾损伤：血肌酐(SCre)超过正常值1.5倍（130mol/L）；肝损伤：血谷丙转氨酶（ALT）超过正常值2倍以上（70U/L）或总胆红素（TBiL）超过35mol/L20。1.2.5统计分析 采用IBM SPSS Statistics19数据统计包进行统计分析。计量资料以均数标准差（s）或M(IQR，Q1Q3)表示，采用t检验、方差分析或Fisher精确检验方法；计数资料使用2检验，p0.05为差异有统计学意义，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，Log-rank p0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1一般情况共119例入选本研究，其中常规治疗组71例，CVVH治疗组48例即然是随机分组，为什么两组人数相差这么大。两组患者一般资料见表1，两组患者在年龄、性别、服毒量、就诊时肝功能、肾功能等差异无统计学意义（表1），但CVVH治疗组患者就诊时间长于常规治疗组，氧分压起始值也存在差异吧，如果这点存在差异了，那些两组患者还有可比性吗。这是否会影响观察指标？常规治疗组中有4例患者外院已行血液灌流治疗，CVVH治疗组中有12例患者外院行血液灌流治疗，这可能也是导致两组在血PQ浓度差异的原因。所有患者既往无心、肾、肝、呼吸系统等慢性疾病及精神疾病。CVVH治疗组患者行CVVH治疗次数为中位数1（IQR=1至2）次；入院至行CVVH时间为中位数17.0（IQR=8.2至27.9）h；治疗时长中位数41.3（IQR=33.0至74.2）h。表1 两组患者一般资料比较常规治疗组n=71CVVH治疗组n=48统计值请补充各统计值，如T值等，不能仅单纯列出P值。P值年龄(岁)25.810.527.310.90.450性别(男:女)33:3821:270.769就诊时间(h)是指住院时间还是其他，如果是住院时间，此项入在这个表中不太合适5.50.032口服量(ml)71.561.374.060.90.829血浓度*(ug/ml)血中什么的浓度1.2（0.35.2）0.4（0.11.5）0.010Cre起始值（umol/L）40.00.303ALT起始值（U/L）23.119.997氧分压起始值（mmHg）97.113.890.311.40.006注：*以M（Q1-Q3）表示，常规治疗组中有4例患者来诊时已行血液灌流治疗，CVVH治疗组有12例患者来诊时已行血液灌流治疗，可能导致两组血PQ浓度有差异原因。2.2 两组患者住院期间各临床观察指标CVVH治疗组患者肾损伤发生率、低氧血症发生率及MODS请补充中文名称发生率均明显低于常规治疗组，差异有统计学意义（p0.05，表2），但肝损伤发生率差异无统计学意义。表2 两组患者住院期间临床数据与死亡率比较例数(%)常规治疗组CVVH治疗组2值请补充P值肾损伤发生率，n（%）57（80.3%）32（66.7%）0.04肝损伤发生率，n（%）42（59.2%）28（58.3%）0.15低氧血症发生率，n（%）44（62.0%）23（47.9%）0.04MODS发生率，n（%）40（56.3%）20（41.7%）0.042.3两组患者死亡情况分析常规治疗组死亡28例（39.4），CVVH组死亡23例（45.8），CVVH组死亡率低于常规治疗组，但差异无统计学意义（2？请补充P=0.05）。从死亡患者的存活时间来看，常规治疗组患者多在服毒后7d内死亡中位存活时间为3（19.3）d，而CVVH治疗组多死于7d后中位存活时间为8（314）d，但两组行Kaplan-Meier生存分析来看，无统计学差异（图1）。从死亡原因上分析，常规治疗组死于MODS者21例（29.6%），CVVH组7例（14.6%），差异有统计学意义（2？请补充P0.05）；常规治疗组死于低氧血症者22例（31.0%），CVVH组16例（33.3%），差异无统计学意义（2？请补充P0.05）。图1 两组患者行Kaplan-Meier生存分析，Log-rank检验，p=0.073 讨论本研究通过前瞻性随机对照研究进一步明确CVVH在PQ中毒治疗中作用。从研究结果来看，初步达到预期目的，因为在估算样本量时可以发现，如果CVVH治疗组死亡率降低15%左右，在效能为0.80，双侧检验为0.05情况下，每组患者需要样本量约300例，而本研究在总样本量只有119例情况下，两组死亡率统计学差异P值仍可达到0.05，说明CVVH治疗可能是目前PQ中毒治疗的行之有效的新方向。本研究结果显示，常规治疗PQ中毒死亡率仍可高达60.6%，虽然Lin20, 28等报道PQ中毒患者死亡率最低可降至33%左右，但这些研究所包含的病例数太少，而且他们报道样本量稍多的研究时，死亡率就明显升高至60%以上29，与本研究死亡率相似，说明大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂冲击治疗可能已至PQ中毒瓶颈。CVVH治疗PQ中毒患者死亡率与常规治疗相比，呈明显下降趋势，死亡率降至47.9%，从死亡原因来看，CVVH组死亡原因多为低氧血症，而因MODS死亡者明显下降。虽然Kaplan-Meier生存分析提示两组生存率差异P值在0.078，但CVVH组中死亡患者存活时间明显长于常规治疗组，CVVH治疗组一例患者住院时间长达34天，最终因经济原因放弃治疗而死亡，但从患者住院期间生化指标来看均趋于稳定。CVVH能持续清除细胞因子及炎性介质36, 37。一般来说，血液净化清除毒物能力影响因素很多，但最重要的就是滤器膜的特性及毒物与血浆蛋白结合率，而CVVH滤器膜可清除分子质量小于2000040000D的物质38，因此，能有效清除包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-等各种炎性介质、细胞因子、补体成分、肌酐、尿素氮等39, 40。同时CVVH可持续清除毒物成分，PQ分子质量为186Da，且很少与血浆蛋白结合41，因此理论上可被CVVH清除。这可以解释研究结果中的CVVH治疗组中MODS发生率明显少于常规治疗组（56.3%Vs41.7%），且因MODS死亡患者明显下降（29.6%Vs14.6%）。但从后期死亡率分析来看，两组患者中因低氧血症而死亡的比例无明显差异，这可能与组织内残留的PQ难以清除有关。但本研究也存在一些缺陷，一是患者开始行CVVH治疗时间偏长，从目前所有研究来看，没有针对对中毒患者的CVVH治疗起始点进行研究，本实验大部分患者行CVVH治疗多以患者出现肾损伤为标志，前文交待是随机分为两组，一组行CVVH，而现在是以患者是否出现肾损伤为判定标准，矛盾！但此时患者体内已有大量炎性因子产生，而且本研究没有进行分层研究，有一部分患者服毒量已明显高于致死量，这些均可能影响死亡率，从而影响结果分析；二是未对患者行炎性因子监测，也没有对超滤液进行PQ检测。总之，我们研究显示CVVH对急性口服PQ中毒的治疗有明确疗效，可降低急口服PQ中毒患者的死亡率，延长死亡患者生存时间，从本研究患者服毒量来看，CVVH对中重度PQ中毒可能更有效，且早期即应进行CVVH治疗，当然，需要开展大样本的随机对照研究来进一步验证。参考文献 1Lee E Y, Hwang K Y, Yang J O, et al. 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