进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择北大肿瘤

进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择,北京大学附属肿瘤医院 消化内科 沈琳Department of GI, School of Oncology Peking University, Beijing,2018/1/20,中国胃癌的发病率和死亡率,世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一总数: 934000, 其中 42% 发生在中国 (2002)#疾病部位 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗,# Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006,上海 (2002-2004):发病率仍高 : 恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位疾病部位: 胃窦最常见,为 39.88%, 小弯为12.68%,中国大城市中胃癌的发病率,J sur concepts practice 2008, vol 13,No 1 24-29,北京 (2003-2007),中国胃癌发病的特点,J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1：24,上海市胃癌发病流行现况,早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少,更要求规范治疗行为，统一诊疗标准，特别是综合治疗,NCCN胃癌治疗指南中国版药物治疗部分,遵循 循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国情 2007.v.1至2009.v.2，目前正修订2010.v.2版,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,胃癌规范治疗： NCCN指南作用,框架、原则基本操作规程循证医学原则综合治疗理念,临床的复杂性 个体化问题 临床研究课题 学科发展和协作,倡导规范治疗,提出临床研究问题,NCCN 2010.v.2更新，引发新的讨论,转移性或局部进展期胃癌的化疗DDP+氟尿嘧啶类 (5-FU 或卡培他滨 或替吉奥胶囊) 口服氟尿嘧啶类药物 (卡培他滨,替吉奥胶囊) 术前/术后化疗术前放化疗最佳支持治疗出血 梗阻恶性腹水,治疗指南更要求细化，并适合各期患者,phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP(SP) versus 5-FU/CDDP(FP) in patients with advanced gastric cancer(AGC) (SC-101 study),Chinese patients; Ramdomized; Multicenter Comparison study,Peking University School of Oncology,分层因素: KPS, 转移器官数目是否胃切除术,R,S-1 S-1: 40mg/m2, bid (4 weeks on/ 2 weeks off ),S-1+CDDP CDDP : 60 mg/m2 iv (d8) S-1 : 40mg/m2, bid (3 weeks on/ 2 weeks off ),5-FU+CDDP CDDP : 20mg/m2 iv (d1-5) 5FU : 600mg/m2 civ (d1-5) q4ws.,主要研究终点: RR次要研究终点: OS, TTF, 不良事件 最终分析患者数: 224 例,Evidence: SC-101Jin et al. ASCO 2008 #4533入组患者：不可切除/复发性胃癌,If failed, can switch to S-1,SP vs FP p=0.0021,有效率,FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗),不良反应 ( 3/4),OS,结 论 S-1 及SP 均安全有效 S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择,Primary Endpoint: Overall SurvivalSecondary Endpoints: Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response Rate,ClinicalT ID: NCT00400179,FLAGS Study Design,24 countries/146 centers/ 1053 patients /non asian trial,Log-rank Test: p = 0.1983Hazard Ratio: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)Median Overall Survival: CS: 8.6 months CF: 7.9 months,Overall Survival (FAS),Evidence ：phase III ML17032 : XP vs FPKang YK Ann Oncol. 2009 Jan 20. 666-673,Superior ORR with XP vs. FP,Superior PFS with XP vs FP,2002.6-2004.8纳入141 例患者(中位年龄Age: 53.7ys)化疗方案:Cape 1000mg/m2 Bid d1-14DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评价疗效 CTC v2.0评价不良反应,有效率,CR 3 (2.1%)PR 48(34.0%)SD 51(36.2%)PD 39(27.6%),mOS: 12.0m, ORR: 36.2% 安全性：3/4 AE 2,?,从临床到基础,序贯一线选择,52,TAX-GCDCF对比CF一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中心III期注册临床研究,晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展有可测量病灶KPS70重要脏器功能符合要求,多烯紫杉醇顺铂/5-氟尿嘧啶,顺铂/5-氟尿嘧啶,N=2201:1 随机,研究终点：TTP OS、ORR、安全性,DOC 60 mg/m2 ，CDDP 60mg/m2 d1，5-FU 600mg/m2 d1-5,CDDP 75 mg/m2 d1 ， 5-FU 600 mg/m2 civ d1-5,21 days/cycle,Factors that affect Xeloda Efficacy,The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.,DPD exists in various types of human cancers,05101520,050100150200,*,DPD (pmol/mg protein/min),* P 70,4-6cys RR+SD,Untill the patients intolerance or PD,Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8, Q3w,Cape1000mg/m2 bid d1-14,Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape,185 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases (RR39.9%) SD 74cases（46.8%） PD 21cases（13.3）,DCR 86.7%,同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异,tubulin III 表达对卡培他滨联合紫杉醇化疗PFS和OS的影响,58,ML22697-III期多中心、随机、对照研究,随机1:1,晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展,N=320,2018/1/20,病例分享,病例摘要,郭某，男，68岁，既往体健主因“胃癌术后2年余，肝转移1月”于2007-6-24入院。2005-5因“呕血、黑便”查胃镜示贲门后壁占位，22cm，病理示腺癌（外院）2005-5-28行贲门癌根治术，术中见肿瘤位于贲门，未侵出浆膜，与周围组织无粘连，无腹水及腹腔内转移结节术后病理：溃疡型中高分化腺癌，侵及全层，切缘（-），淋巴结转移 2/11，脉管癌栓及神经侵犯情况不详,术后10天行腹腔化疗：DDP 60mg 5-FU 500mg 共3次同时开始行辅助化疗 ：VP-16 0.1，D1-3 CF 0.5 ，D1-3 5-FU 0.75 ，D1-3 共6周期末次化疗2005-12-28既往肿瘤标志物情况不详,病例摘要-既往治疗情况,定期复查2007-6发现多发肝转移 (DFS 2Y)无不适，体重无明显变化查体：ECOG 0分，腹部可见手术瘢痕，腹平软，无压痛，未及包块，移动性浊音阴性肿瘤标志物：CEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml CA72.4、AFP正常腹部CT、盆腔B超等检查无其他远处转移,病例摘要,MRI（2007-6）,病例特点,老年男性，一般状况较好诊断：胃癌术后 （pT3N1M0） 多发肝转移无病生存期 ：2 年辅助化疗方案：VP-16+5-FU/CF,治疗方案选择,化疗介入射频手术放疗、刀,多学科综合治疗,治疗方案,PTX+Xeloda ： Xeloda 1000mg/m2， 1500mg，bid，d1-14 PTX 80mg/m2，150mg，d1、8,周重复,3,晚期胃癌的化疗,一线化疗：5-FU为主的联合方案卡培他滨：口服5-FU类药物，生存获益略优，安全性好紫杉类药物的疗效已得到公认（V325）紫杉醇联合希罗达：两者之间有协同作用，毒性无重叠,治疗过程,共4周期2周期评效PR，4周期确认PR消化道反应II度，骨髓抑制II度，肝损害0度肿瘤标志物下降： CEA 2.97 ng/ml （7.29 ng/ml） CA199 33.62U/ml （51.17 U/ml）,2007-6,2007-8,2007-10,下一步治疗方案？,1、化疗2、手术3、射频4、介入,手术情况(2007-10-27),术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节 肝S5表面单发质硬肿物，直径3cm，肝S4表面不规则结节，直径1cm，术中超声探查未见其他转移病灶 行肝S4、5结节切除及周围1cm正常组织,术后病理,中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓,术后肿瘤标志物进一步下降（2007-12）CEA 1.83 ng/ml CA199 30.87U/ml,1、辅助化疗？ Yes or No ？ 如果进行，方案？多长时间？2、定期复查？3、其他治疗？,后续治疗方案,后续治疗方案,原方案有效，耐受性好，新辅助化疗4周期辅助治疗持续时间？再行原方案化疗 2周期口服单药希罗达 2周期，末次化疗：2008-1-22化疗持续时间半年定期复查,2008-12复查，无不适肿瘤标志物：CEA 2.87 ng/ml CA199 26.36U/ml2009-4随访： CEA升高（当地治疗） 无病存活（DFS-2 18m）,胃癌肝转移概述,发生率 10 50 %中位生存期 2 3 月符合肝切除条件的仅有0. 4 %10 % 手术死亡率为 2 7 %,KEN SHIRABE，et al，H