（医学PPT课件）药动学

1,药物代谢动力学Pharmacokinetics,临床任务,熟悉药物的体内过程和药动学基本原理；掌握简单扩散的影响因素、药物与血浆蛋白结合对药物作用的影响；掌握首关消除、药酶诱导剂、药酶抑制剂、肝肠循环、恒比消除、恒量消除、生物利用度、表观分布容积、半衰期、清除率、稳态浓度等概念及其临床意义。学会运用药动学知识指导临床合理用药。,2,3,为什么要学习药代动力学!,(1)选择药物(2)用药剂量(3)给药时间及间隔(4)疗程,4,概念,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,5,第一节药物的跨膜转运,6,药物通过细胞膜的方式：,7,1简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与药物脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度有关,8,酸性药:HAH+A碱性药:BH+H+B(分子型),离子障：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子型越多，通过膜的药物越多分子型越少，通过膜的药物越少,9,某人过量服用苯巴比妥（酸性,催眠药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,problem,10,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,11,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,12,3主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,13,4易化扩散需特异性载体如：Glucose,Iron,calcium顺浓度梯度，不耗能,14,第二节药物的体内过程,15,一、吸收：从给药部位进入全身循环,(1)口服给药(Oralingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,16,胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,17,胃酸,微生物群,蠕动度,消化酶,稀释dilution,18,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首关消除(首过消除，Firstpasselimination),舌下口腔粘膜(硝酸甘油)直肠血流丰富，吸收快，可50%可绕过肝脏,19,20,(2)注射给药a.静脉直接将药物注入血管，无吸收过程,b.肌内注射和皮下注射被动扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,21,22,(3)呼吸道吸入给药气体和挥发性药物（吸入全麻药，如恩氟烷、异氟烷）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2),23,(4)经皮给药脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油、有机磷杀虫药。,粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快，如缩宫素,24,二、分布：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,影响分布的因素,1.药物与血浆蛋白的结合,游离型：产生药效。结合型：不跨膜，储存形式，有饱和性。结合率高的药物消除慢、维持长,25,双香豆素：99%,保泰松：98%,98%,竞争置换现象：结合率高的药物同用，竞争性置换。华法令+保泰松；磺胺与胆红素等,1%,26,2.体液的pH值和药物理化性质细胞外液PH值为7.4，细胞内液PH值为7.0弱酸性药物主要分布在细胞外液弱碱性药物主要分布在细胞内液3.组织器官的血流量4.药物与组织的亲和力,27,血脑脊液屏障,由毛细血管壁和N胶质细胞构成,5.体内特殊屏障,大分子、脂溶度低不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变性：炎症时通透性，青霉素可透过,28,胎盘屏障,选择性低，大多数药物均能进入胎儿转运方式和其它细胞相同：简单扩散,29,3.代谢（生物转化）,部位：主要在肝脏其他如胃肠、肺、皮肤、肾,30,代谢方式及结果,I相,II相,排泄,31,（3）药物代谢酶（药酶）专一性酶：非微粒体酶（CHE，MAO，COMT）非专一性酶：CYP450单氧化酶系特点：选择性低；变异性大；酶活性可变,CYP450有100余种同工酶,32,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYPenzymes,CYP2D6,33,药酶诱导剂：概念如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等药酶抑制剂：概念如氯霉素、异烟肼、西咪替丁等,34,4.排泄(Excretion)：,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,35,重吸收,分泌,滤过,Kidney,36,Kidney,酸性碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿1ml/min,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,血浆流量650ml/min,滤过主动分泌重吸收,竞争抑制,37,有些药物如洋地黄大环内酯类头孢哌酮头孢曲松,Liver,小肠,粪排泄,门静脉,胆汁排泄和肝肠循环,胆管,其他途径：肺、乳腺、唾液腺，汗腺等。,38,39,第三节药动学的基本原理,40,血药浓度,安全范围,峰浓度,高峰时间,潜伏期,残留期,时间,最小有效浓度,最小中毒浓度,时量关系（药时）曲线,41,时量关系曲线的意义1.时量曲线的形态2.时量曲线的时间段,42,（一）药物消除动力学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,1.一级消除动力学（恒比消除）,2.零级消除动力学（恒量消除）,43,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,1.一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比,2.零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除达最大能力后的消除动力学,44,非线性消除：苯妥英钠、阿司匹林高浓度：恒量消除低浓度：恒比消除,45,(二)消除半衰期（Half-lifetime,t1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学t1/2与浓度无关，为恒定值,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,小时,请计算：药物消除95%需几个T1/2,血药浓度(对数),46,47,半衰期的临床意义：1.药物分类依据2.确定给药间隔时间3.预测基本消除的时间：45个半衰期4.预测达到CSS的时间：45个半衰期,48,计算停止给药后，多长时间可基本消除,49,也可用等比数列公式计算：,公式：an=a1qn-1,0.05C0=C0(1/2)n-1得出：4.22个T1/2时，血中药物浓度下降至初始浓度的5%，认为基本消除,问题：,口服某镇静催眠药（T1/22h），当患者体内药量降至12.5mg时患者苏醒。,50,给予100mg，能睡几个小时？给予200mg，能睡几个小时？,51,检测一下,1.地高辛的血浆半衰期是36h,每日给药一次，经几天达到稳态血药浓度：A.3dB.5dC.7dD.10dE.14d2.某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达峰后间隔9h抽血两次，测得血药浓度为150mg/L及18.75mg/L,该药的血浆半衰期是：A.1hB.1.5hC.2hD.3hE.4h,52,多次给药的血药浓度变化及给药方案,53,1.等量分次给药：目的是使血药浓度达有效范围稳态血药浓度（坪值，Steady-stateconcentration，Css）,Css,54,半衰期与其在体内蓄积量与排泄量的关系,55,稳态浓度,达到Css时间与剂量无关达到Css时间与t1/2成正比（45个）Css、Cmax及Cmin值与给药间隔和剂量相关（日总量）,时间（半衰期）,血药浓度,56,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度，应如何给药,?,问题,其他方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,57,2.负荷量-维持量,负荷量：po,首剂加倍ivgtt,第1个t1/2为1.44倍,浓度,58,3.间歇用药：如：利尿药氢氯噻嗪抗心绞痛药硝酸硝酸甘油抗结核药4.给药个体化如：抗高血压药,59,相对生物利用度：不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)100%,（一）生物利用度(Bioavailability)药物进入体循环的速度和相对量,(1)吸收相对量：绝对生物利用度：,60,时间,血药浓度,61,62,三个药厂生产的地高辛,63,（五）表观分布容积(Volumeofdistribution),体内药物总量和血浆药物浓度之比VdDCVd，非体内生理空间,64,血浆3L细胞间液11L细胞内液32L,70kg体重，总体液量：46L,65,意义：推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/C,66,1.药物主动转运的特点是：A.由载体进行，消耗能量B.由载体进行，不消耗能量C.不消耗能量，无竞争性抑制D.消耗能量，无选择性E.无选择性，有竞争性抑制2.在酸性尿液中弱酸性药物：A.解离多，再吸收多，排泄慢B.解离少，再吸收多，排泄慢C.解离多，再吸收多，排泄快D.解离多，再吸收少，排泄快E.以上都不对3.下列吸收速度最快的给药途径是：A.吸入B.口服C.肌内注射D.皮下注射E.静脉注射,67,4.药物与血浆蛋白结合：A.是永久性的B.对药物的主动转运有影响C.是可逆的D.加速药物在体内的分布E.促进药物排泄5.药物在血浆中与血浆蛋白结合后：A.药物作用增强B.药物代谢加快C.药物转运加快D.药物排泄加快E.暂时失去药理活性6.药物经肝代谢转化后都会：A.毒性减小或消失B