阿尔茨海默病综述

阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是一种进行性认知和记忆功能丧失的疾病，随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快。有文献报道，我国“九五”期间的流行病学研究结果显示，我国老年性痴呆65岁及以上年龄患病率北方地区为6.9%，南方地区为3.9%，总体水平介于世界各国中等水平之间。由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等，给家庭和社会带来很大负担。因此，WHO已将老年痴呆症定为21世纪五大重点疾病之一。寻找治疗老年痴呆症的有效药物，成为世界医学界的研究热点之一。以往，抗AD药物主要以抑制胆碱酯酶、改善症状、改善脑内微循环及脑代谢等角度治疗。现在，国际研究热点集中在减少引起AD的致病物质A(-amyloid, 淀粉样肽)入手， 通过抑制A产生、聚集，甚至制造针对A的抗体等手段来对抗其对大脑的损伤。现将各类药物的新进展综述如下：1. 胆碱酯酶抑制剂。现用于临床的胆碱酯酶抑制剂有他克林、多奈哌齐（安理申）和加兰他敏等。此类药物对痴呆症早期以及改善认知功能障碍有效，但也有一定的不良反应及作用短暂等缺点，尤其是他克林对肝脏损伤严重，我国临床已不再使用此药。目前，安理申仍是临床用于治疗AD的一线用药。诺华公司开发的利斯的明（rivastigmine）是一种氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，属于该类药的第二代产品 ,商品名艾斯能，该药不经肝脏及450代谢 ,对轻、中度早老性痴呆症耐受性较好 ,同时具有抑制脑内的丁酰胆碱酯酶作用。在欧洲、美国等 45个国家进行的一项前瞻性、随机多中心双盲研究中获得较高的评价。加兰他敏也是该类药物的第二代产品，临床用于改善阿尔茨海默症 (AD)患者总体功能。该药于 2000年 7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰首先上市 ,现已在 25个国家上市。1999年我国国家药品监督管理局批准生产 , 2000年已在我国主要城市重点医院抗痴呆药品中崭露头角。但在2005年3月，美国F.D.A对加兰他敏的处方信息的预防措施部分作了修改，仅批准它用于治疗轻中度阿尔茨海默病。原因为在2项为期2年的研究对象为轻度认知功能缺损病人试验中，氢溴酸加兰他敏组（1026例）13例病人死亡，安慰剂组（1022例）1例死亡。均死于老年人常见的各种死亡原因；氢溴酸加兰他敏组死亡病例中约半数似乎死于各种血管疾病（心肌梗死及卒中）和猝死。另外，国内研制的哈伯因(石杉碱甲)，系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，是我国首个自行研制的治疗AD的药物。2. 减少氧应激和胞内钙超载的药物。包括维生素E、司来吉兰、艾地苯醌及尼莫地平等。褪黑激素（melatonin），又称松果体素，是最近研究发现的一个内源性自由基清除剂，同时还可通过基因调节，提高SOD、GSH-Px和谷胱甘肽还原酶的活性，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。最近，美国F.D.A批准将其作为一种非处方药用于治疗阿尔茨海默病的睡眠周期调整，同时也提及它可能有减轻A毒性的作用。3. 干扰A形成和沉积的药物这是目前国际上研究最热门、发展最快的治疗AD的方向。A在AD的神经病理改变中起中心作用，能产生多方面神经毒性，引起学习记忆障碍。如果能抑制A的产生、聚集及毒性作用，将从根本上解决AD致病原因。（1）疫苗用人工合成的A142免疫接种，可产生抗A142抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除A142。利用这种原理设计的A免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。近些年，美国、英国、爱尔兰等国家的科学家分别研制出针对A的特异性疫苗，但是在进行期临床试验时都出现了始料不及的严重脑炎，导致试验被迫终止。不过瑞士苏黎世大学的研究人员对参与疫苗临床试验的患者进行的分析发现，接受早老性痴呆症疫苗治疗后，患者体内确实形成了针对-淀粉状蛋白质的抗体，说明这种方法的确有效。瑞典科学家正在研制一种名为“CAD 106”的疫苗。研究人员称这种疫苗效果更为显著，应该可以在不导致发炎的情况下成功地刺激抗体。最近，日本专家声称他们新开发的一种脱氧核糖核酸（DNA）疫苗。这种疫苗注入肌肉后，它所含有的DNA指导肌肉细胞合成-淀粉样蛋白。而机体免疫反应又会促使针对-淀粉样蛋白的抗体生成。抗体进入大脑，攻击-淀粉样蛋白，使之减少，起到治疗作用。目前，研制还处于动物试验阶段，有望减轻现有疫苗疗法的副作用。（2） 干扰A形成由于APP的裂解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制药也将有助于防止A的生成。有研究报道称，-环糊精（-cyclodextrin）、利福霉素（rifamycin）、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素、基于A中央疏水区合成的短肽等可抑制A的纤维形成。（3）抵抗A纤维化及聚集、粘连药物Alzhemed是抗淀粉样蛋白药物中的最大进展，由蒙特利尔的Neurochem公司研制。在实验室中，Alzhemed阻断了淀粉样肽的纤维化，降低了转基因小鼠大脑中的淀粉样蛋白水平。在最初的II期人类研究中，它安全而且耐受性好，显著减少了脑脊液中的淀粉样蛋白水平，稳定或改善了认知功能。去年美国已经开始III期研究。在2004年第九届国际阿尔茨海默病及其相关疾病会议(ICAD)上，美国乔治敦大学Aisen医学博士报告了一种能干扰淀粉蛋白互相粘连聚集成块的药物，称NC758。58名轻中度AD患者分别接受NC758及安慰剂治疗21个月，试验中，该药物表现出较好的安全性，也容易被患者接受。在脑脊液（CSF）中检测到这种药物的存在，同时循环于CSF中的淀粉状蛋白的水平在高剂量治疗三个月后有所降低，表明脑内发生淀粉状蛋白积聚的现象较少。现在该药已经开始进入期临床试验。（4）干扰分泌酶活性药物礼来公司的研究人员已经开始了一种分泌酶抑制剂LY的期临床试验，在14天的试验期中，并未发现这种药物的有显著的副作用，37名健康受试者服用过该药物后，血液中淀粉样蛋白的水平降低，而高剂量服用则发现淀粉样蛋白的水平降低的更厉害。CSF中虽能检测到此药物的存在，但观察发现CSF中淀粉样蛋白的浓度并没有发生变化。还有几家制药公司如默克公司也刚刚开始研究分泌酶抑制剂。由于分泌酶可能还参与体内正常的生理功能，所以研究该类药物最关键的问题是如何避免对身体产生的副作用。4. 具有潜在抗老年痴呆作用的天然成分现今很多医药公司还把目光移向天然药物，试图从中开发出有效的治疗药物。这方面同样也取得了一定的进展。（1） 阿朴脂蛋白E4（ApoE4）我们知道，阿尔茨海默病的发病情况与遗传基因有着较为紧密的联系，阿朴脂蛋白E4（Apoe4）是特别值得让我们去注意并朝着治疗和预防阿尔茨海默病的方向进行研究。在药物开发中，ApoE4已经进行了过人体药物临床试验，并极有可能成为疗效比较确切的药品。（2）从天然产物和中草药中发掘具有抗老年痴呆的药物银杏叶提取物中的黄酮类成分具有协同抗氧化、清除自由基、增强中枢胆碱能功能，且可增加脑血流量，促进心脑组织代谢 ,对神经元起到保护作用 ,是治疗脑机能不全和梗塞性痴呆的药物。目前已经广泛应用于防治老年性痴呆。左旋黄皮酰胺是我国自行研制的一类新药，是从黄皮叶成分中衍生发展创制而成的。经过多年的研究表明它对早期老年性痴呆、脑缺血缺氧及各种类型记忆障碍疗效显著。目前正在进行新药技术转让阶段。另一种是从姜黄咖哩粉香料中提取的化合物姜黄素，动物实验证明本品具有强大的抗氧化和抗炎症作用，与布洛芬联用有望用于预防和治疗老年痴呆症药物。5. 其它：（1） 谷氨酸受体调控剂在老年疾呆症患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化。因此，调控退化的谷氨酸神经元的突触活性有望治疗老年痴呆症。临床研究表明，美国纽约大学医学院的研究人员发现美金刚（Memantine）能减缓病患脑细胞发出信息，减缓中度到重度老年痴呆症病患者病情恶化的速度，对于老年痴呆症患者具有较好的耐受性。2003年，美金刚已通过美国食品及药物管理局(F.D.A)的准许作为治疗中至重度痴呆的药物上市。（2）5-HT3受体拮抗剂5- HT3受体拮抗剂原用于止吐，现有研究根据5- HT3受体在大脑中的分布状态，推测此类拮抗剂应有其它中枢神经系统的作用。动物实验表明昂丹司琼、枢复宁能改善胆碱能神经功能正常和不足的动物的识别能力；在临床试验中，昂丹司琼能使相当于丧失6年的记忆力得到改善。（3）雌激素最新的研究表明，服用雌激素有助治老年痴呆症。美国研究人员发现，通过类似尼古丁替代疗法所使用的一种激素疗法可以缓解患有老年痴呆症妇女的症状 ,并可能延缓或防止患者病情的发展。在研究过程中，20名患有本病的妇女分别服用雌激素和安慰剂，8个星期后在心智功能上表现出较大进展 ,在语言和视觉记忆的试验里 ,她们的得分也比只服用安慰剂的一组人要高出 30% 35%。据研究，女性荷尔蒙对治疗男性唐氏症也有良好的效果。美国得克萨斯州大学进行的研究证实，男性唐氏症患者在服用女性荷尔蒙后，痴呆症状得到改善，同时没有出现女性特征的后遗症。（4）利诺比定。目前美国正在进行最后阶段临床试验的利诺比定(DU