肝硬化肠源性内毒.ppt

肝硬化肠源性内毒素血症临床研究,中山市人民医院消化科叶建明,相关概念,内毒素：革兰氏阴性菌胞壁的脂多糖（LPS），其主要来源于肠道菌群，通常在细菌死亡后由胞壁崩解自溶时释放，也可在细菌代谢过程中以发孢方式产生。肠源性内毒素血症（IETM）：肝硬化患者血液中可检出内毒素，可能有或暂无相关临床症状，其中不伴有G-菌感染者称肠源性内毒素血症（IETM）。细菌移位：肠道内获得细菌通过肠黏膜侵入肠道以外的部位。如肠系膜淋巴结、肝、脾、血液以至全身感染的过程。微生物移位：肠道内死的、活的细菌及其代谢产物-,肠源性内毒素血症临床表现,发热低血压、休克肝及其它器官损害加重DIC局部过敏反应糖代谢紊乱补体激活替代途径,内毒素血症期的诊断要点,相关疾病背景：急腹症、大面积烧伤、大手术及严重肝病(肝硬化失代偿期）炎症反应尚未达到SIRS的程度循环内毒素水平升高-鲎试验远处器官损害：肾、肺、肝、胰、肠系膜淋巴结,肝硬化内毒素血症期的诊断要点,重型肝炎患者的58%100%、肝硬变患者的79%92%、慢性肝炎患者的50%58%、急性肝炎患者的16%43%，血中均可检出LPS；但GET并无特异表现，大多漏诊。肝病患者无明显原因的病情加重，且同时有便秘或腹泻者，应想到GET。发热是LPS诸多生物活性之一，肝病有未查到原因的发热及(或)周围血象WBC总数及中性粒细胞较基础值增高时应想到GET。GET虽不常引起休克，但对原因不明的低血压应想到GET。鲎试验LALT或基质染色法阳性。,鲎及鲎试验,鲎试验按方法分类,凝胶法-定性或半定量检测动态浊度法定量终点浊度法定量动态显色法定量终点显色法-定量,鲎试验,检测内毒素血症的一种试验。鲎系海边栖生的一种大型节肢动物,属蜘蛛纲。其多功能血细胞(变形细胞)的溶解物中含有一种可凝性蛋白质,在极微量内毒素(0.0005vg/ml)存在时可形成凝胶。本试验即利用此原理测定血液或其他样品中的微量内毒素。下列疾病阳性率较高:内毒素性休克、急性化脓性胆管炎、重症肝炎、腹膜炎、肝硬化等。内毒素检出阳性病例中约有2/3导致死亡。,那种细菌易产生内毒素血症？,肝硬化时肠道菌群中哪些细菌会产生内毒素，抑或只有一种或仅几种细菌产生，目前的研究尚不明确。有人曾报道多粘菌素B和新霉素可以阻止胃内灌注酒精引发的肝损伤Plummer等研究抗生素对肝硬化大鼠肠道菌群改变的影响时发现大鼠如果肠道有摩根菌属的过度增值，则相应肝组织的纤维化评分也会明显增高,肝硬化IETM发病机制,肠道内毒素生成增多：60%肝硬化患者小肠细菌过度生长内毒素吸收增多内毒素清除减弱内毒素敏感性增高,肝硬化肠道屏障功能减弱,肠道生物屏障：生物屏障即对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群化学屏障：由肠粘膜上皮分泌的粘液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成肠道机械屏障：机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠粘膜上皮结构肠道免疫屏障：由肠粘膜淋巴组织（包括肠系膜淋巴结、肝脏Kupper细胞）和肠道内浆细胞分泌型抗体(sIgA)构成肠肝轴：包括了肠、肝之间所有的生物学联系。而对狭义的“肠-肝轴”的认识更多的集中在涉及肠肝“免疫”与危重症疾病的发病机制上,肠肝轴,1991年Pugin在综述中提及了“肠-肝-肺轴”，并将肠肝作为一个序贯病变器官，论述了其同败血综合征（septicsyndrome）之间的联系。提出肠道是败血综合征的发动机，细菌或细菌产物如内毒素由肠腔进入门静脉血流，当到达肝脏时枯否氏细胞被活化，引起促炎和降压介质的释放，主要有肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-,TNF-）、白介素(interleukin,IL)-1和IL-6。这些物质会激发全身生物级联，引发败血综合征和MODS。Marshall于1998年正式提出了肠肝轴假说：认为在机体在遭受严重创伤、休克时，肝脏枯否氏细胞功能受抑制，一方面肠道内细菌和内毒素侵入循环系统引起肠源性感染；另一方面枯否氏细胞被进入肝脏的内毒素激活，可以释放一系列炎症介质，这些炎症介质相互作用进一步造成肠黏膜以及远端器官组织损伤。Towfigh等在研究中也将肠道和肝脏之间的细胞因子的调控机制也归结为“肠-肝轴”。由于存在肠肝间免疫损伤的恶性循环和放大效应，已经把肠肝轴作为很多危重病，如脓毒症、肝性脑病、MODS和重症胰腺炎等疾病的重要发病机制。,IETM与肝损害,LPS直接诱导肝细胞凋亡，内毒素浓度与诱导凋亡程度相关早期诱导凋亡，晚期凋亡与细胞坏死同时发生肝血窦受累，毛细血管内膜受损，血小板聚集，引起DIC，微循环障碍，肝细胞缺血坏死及再生障碍TNF-在肝细胞损伤中起重要作用；TGF-肝纤维化中起重要作用高动力循环：NO胆汁淤积:抑制毛细胆管ATP酶，对胆汁酸摄取、代谢障碍,IETM加重肝病,肝细胞损伤肝纤维化形成门脉高压腹水,内毒素血症最严重的结局,SHOCKMODSDIC,IETM治疗进展,微生态制剂或生态免疫营养剂肠道选择性脱污疗法（SID）促胃肠动力药保护肠黏膜中药治疗其他,微生态制剂或生态免疫营养剂,益生菌：双歧杆菌、乳酸杆菌。降低肠道PH值，不利于肠道G-s定植、成活及繁殖。双歧杆菌可促进肠道IgA分泌益生元：耗氧量大且具有较强定植能力微生物制剂，生物夺氧，利于厌氧菌生长；优势种群生长的促进物质，寡聚糖类物质如乳果糖、果寡糖、菊糖、海藻糖、壳聚糖等合生元：活菌及促活菌生长的物质合并使用,肠道选择性脱污疗法（SID）,应用选择性抑菌/杀菌而不影响肠道固有菌群的窄谱抗菌素，可有效预防肠道菌群移位诺氟沙星注意细菌耐药及二重感染,促胃肠动力药,恢复肠道动力，减少细菌过度生长及移位减少肠道细菌及其毒素与肠壁的接触时间增加胆汁酸的排泄，维持肠腔内胆盐的去污作用而减少内毒素的吸收报道西沙比利，血清内毒素浓度降低PerezParamo等动物实验发现心得安促进肠蠕动，减少菌群失调及移位发生率，减少IETM发生率,保护肠黏膜,牛磺酸：对上皮细胞具有膜稳定作用谷氨酰胺、重组生长激素对肠道屏障有一定保护作用及时给予肠内营养保证肠黏膜营养供应，可预防肠黏膜细胞萎缩坏死，保护黏膜屏障功能,中药治疗,本病属本虚标实，治当驱邪扶正通腑泻下、活血化瘀的中药如大黄、穿心莲、丹参等组方，有降低血内毒素及一些细胞因子的作用中药结肠灌洗、结肠透析及保留灌肠也有降低内毒素的作用,其他,胰岛素样生长因子抗内毒素特异性抗体内毒素合成和细胞内信号传导抑制