药物化学人卫版第五章消化系统药物

消化系统药物,第五章,消化道,消化腺,胆病辅助治疗药,消化系统药物可分为：,抗溃疡药,助消化药,止吐药和催吐药,泻药和止泻药,肝病辅助治疗药,根据临床治疗的目的,促胃动力药,第一节抗溃疡药,（AntiulcerAgents）,胃溃疡的成因图,防御因子,攻击因子,防御因子攻击因子,胃酸（盐酸）胃蛋白酶幽门螺旋杆菌（Hp）,胃黏液细胞分泌黏液碳酸氢根前列腺素,消化性溃疡（pepticulcer,PU）胃溃疡（gastriculcer,GU）十二指肠溃疡（duodenalulcer,DU）,胃酸分泌示意图：,S,无酸无溃疡（noacidnoulcer）,胃壁细胞泌酸过程,第一步涉及物质组胺H2受体乙酰胆碱M受体促胃液素受体（促胃泌素受体）,第二步涉及物质Ca2+cAMP,第三步涉及物质H+/K+-ATP,抗溃疡药物的分类,抑制攻击因子的药物,抗酸药（中和过量胃酸）,抑酸药（抑制胃酸分泌）,抗微生物药物（抗幽门螺杆菌）,加强保护因子的药物,粘膜保护药,（电镜下幽门螺杆菌）,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,抗微生物药物,碳酸氢钠/氢氧化铝等,抗胆碱能药（M受体拮抗剂）H2受体拮抗剂抗胃泌素药（促胃泌素受体拮抗剂）质子泵抑制剂,四环素/庆大酶素等,NoacidNoHPNoulcer,加强保护因子的药物,枸橼酸铋钾,硫糖铝,根治幽门螺杆菌采用三联疗法,1、抑酸药+黏膜保护药2、合成抗菌药3、抗生素,一、H2受体拮抗剂,西咪替丁Cimetidine,化学名:,N-甲基-N”-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代乙基-N-氰基胍,1,4,（甲氰咪胍/泰胃美）,泰胃美（tagamet）,Cimetidine是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂。其化学结构由咪唑五元环，含硫醚的四原子链末端取代的胍三部分组成。,20世纪60年代在发现胃壁里存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就试图得到拮抗H2受体的抗胃溃疡的新药。因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造开始。,组胺,保留咪唑环，改变侧链取代。在早期合成的200多个组胺衍生物中发现侧链端基胍的类似物N胍基组胺有拮抗H2受体的作用。后又将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子得到咪丁硫脲，比N脒基组胺拮抗作用强100倍，选择性好，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。,+,N胍基组胺,组胺,咪丁硫脲,为了得到口服活性高的H2受体拮抗剂，研究者采用动态构效分析方法；发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和2个不带电荷1，4和1，5互变异构体（见图53）。各化学质点的相应比例受环上取代基的影响；咪丁硫脲的主要质点是阳离子，1,4互变异构体最少；而组胺的主要质点是1,4互变异构体；两者占优势的质点各不相同。研究认为：如果拮抗剂的活性质点主要为1，4互变异构体，即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。为进一步研究明确了方向：通过改变环上取代基，增加1，4互变异构体的量。,+,1,4异构体,1,5异构体,阳离子,将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上一个供电子的甲基得到甲硫咪脲。在生理pH条件下其1，4异构体占优势。体外试验结果拮抗活性比咪丁硫脲强89倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用也强5倍。但在初步临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。据分析可能与甲咪硫脲分子中存在硫脲基有关。,甲硫米特,后来用硫脲的电子等排体的取代胍替换硫脲基。因其碱性强，易解离，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了极性，使阳离子减少，得到西咪替丁。,甲硫米特,西咪替丁,Cimetidine是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂。,H2受体拮抗剂的发展,合理药物设计Rationaldrugdesign,Histamine,H2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转,生理pH7.4,提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度,N脒基组胺,脒基,胍基,激动/拮抗,提示：寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些,SKF91486拮抗活性6-8倍，弱激动作用,SKF9158侧链无碱性，激动（-），弱拮抗,布立马胺（burimamide）高选择性，H2受体拮抗剂不可口服,侧链3位氨基与受体的激动剂键合部位结合末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合咪唑键合部位降低碱性可以提高拮抗活性,H2受体选择性,降低咪唑环碱性,S,甲硫米特metiamide,活性10倍,肾脏损伤和粒细胞缺乏症,毒性根源,西咪替丁（cimetidine）,咪唑类：第一个,*,NewPrinciplesforDrugTreatment,ThediscoveriesawardedwiththisyearsNobelPrizeinPhysiologyorMedicineconcernthedevelopmentofnewdrugswhichhavebecomeessentialinthetreatmentofanumberofdifferentdisorders,mainlymyocardialischemia(anginapectoris),hypertension,gastroduodenalulcer,leukemia,goutandinfectiousdiseases.However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.,西咪替丁在治疗上的成功,与抗酸剂和手术的比较Blockbuster重磅炸弹,盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride,（甲基呋胍/呋喃硝胺）,极易吸潮，吸潮后颜色变深；本品为反式异构体；顺式体无活性。本品在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内可保持稳定。溶液的颜色/pH值/药物的含量均无明显变化。鉴别反应：含硫化合物的鉴别。,鉴别反应：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀；经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。,与一般胍类化合物区别,含硫化合物的鉴别反应,用呋喃环代替了西咪替丁的咪唑环，成了第二个上市（1983年）的H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强58倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁小，无抗雄激素的副作用。,在胃肠道被迅速吸收，有首过效应，肌注生物利用度高。代谢物有N-氧化/S-氧化/去甲基雷尼替丁。,作用比西咪替丁强58倍；对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效特点；副作用较西咪替丁小；无抗雄性激素副作用与细胞色素P450的亲和力弱，与其它药物相互作用小临床主要用于十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及反流性食管炎。,枸橼酸铋雷尼替丁,法莫替丁Famotidine,法莫替丁具有噻唑母核。作用强度比西咪替丁大30100倍，比雷尼替丁大610倍，可能是噻唑环上的胍基增强了与H2受体结合力。西咪替丁800mg/d雷尼替丁300mg/d法莫替丁40mg/d,法莫替丁,西咪替丁,雷尼替丁,H2-受体拮抗剂,咪唑类（第一代）：,呋喃类（第二代）：,噻唑类（第三代）：,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁尼扎替丁,二、质子泵抑制剂(PPIs),（ProtonPumpInhibitors）,在20世纪60年代，发现质子泵的作用；为研究抗胃酸药提供新的作用靶点。质子泵即H/KATP酶。该酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子与钾离子交换。故质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂的作用面广。,质子泵,质子泵抑制剂是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。H2受体还存在于胃壁细胞外，如在脑细胞；而质子泵仅存在于胃壁细胞表面。故质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小。,质子泵抑制剂,质子泵抑制剂分类,一、不可逆性质子泵抑制剂共价键和酶结合芳环并咪唑结构,二、可逆性质子泵抑制剂离子键和酶结合钾竞争性酸阻滞剂,不可逆性质子泵抑制剂,第一代代表药物：奥美拉唑抑酸作用不稳定半衰期短起效慢治愈率和缓解率不稳定与其他药物有相互作用个体差异显著,第二代代表药物：雷贝拉唑起效更快抑酸效果更好作用持久个体差异少与其他药物相互作用少,奥美拉唑Omeprazole,洛赛克/奥克/Losec,化学名:,(R,S)-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1H-苯并咪唑,S,吡考拉唑,S,其化学结构由：苯并咪唑环吡啶环联结这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有手性，有光学活性；药用其外消旋体。单一光学活性体S体因吸收比奥美拉唑快，更快缓解症状。,结构特征,S,本品具弱酸性和弱碱性；在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定；应低温避光保存。,请问在临床上，注射用奥美拉唑最好使用哪种溶媒：A.5%葡萄糖注射液B.10%葡萄糖注射液C.葡萄糖氯化钠注射液（葡萄糖8.0%、氯化钠0.18%）D.生理盐水,糖盐水或者葡萄糖注射液pH值偏低例如：5%葡萄糖注射液pH值为3.25.5，一般控制在4左右；0.9%生理盐水的pH值为4.57.0，一般控制在6。,是选用100mL的生理盐水还是250mL的生理盐水？,N,O,HO,N,O,Cl,S,SOCl2,NaOCH3/MeOH,m-Cl-C6H4-COOH,口服后在十二指肠吸收；(制剂)作用持久。可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24h,体内代谢较复杂，代谢产物多：苯并咪唑环6位羟基化；二个甲氧基氧化脱甲基；吡啶环上甲基经羟基化，及进一步氧化生成二羧酸。在肝脏代谢，通过肾脏排出。,S,奥美拉唑在体外无活性。进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化：,S,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺和次磺酸是奥美拉唑的活性代谢产物。与H/KATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H/KATP酶失活，产生抑制作用。故奥美拉唑是次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用。而在本药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并有使其活化的机制。这是奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。,Smiles重排,H+,H2O,H+/K+-ATP,谷胱甘肽,Smiles重排,肝O,前药循环，奥美拉唑循环,奥美拉唑,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,半胱氨酸,共价键断裂,体内代谢经细胞色素P450同工酶系代谢，代谢工程较复杂，代谢产物多：苯并咪唑环6位羟基化；二个甲氧基氧化脱甲基；吡啶环上甲基经羟基化，及进一步氧化生成二羧酸。在肝脏代谢，通过肾脏排出。,S,能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率高；对用西咪替丁和雷尼替丁无效的病症也有效；比传统的H2受体拮抗剂治愈率高、速度快、不良反应少。,奥美拉唑的临床应用：幽门螺杆菌三联：枸橼酸铋+甲硝唑+阿莫西林（克拉霉素）根治率7394四联：奥美拉唑三联根治率96.498.1临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂,副作用：因此类药物与H/KATP酶以共价二硫键结合，产生不可逆的机制，故称为不可逆质子泵抑制剂。但若长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌。,不可逆质子泵抑制剂,S,埃索美拉唑镁(esomeprazolemagnesium),埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体。R型异构体主要由CYP2C19代谢，代谢速率快S型异构体更多由CYP3A4代谢，代谢速率慢,埃索美拉唑的制备,CHO,SOCl2,NaOH,雷贝拉唑钠（rabeprazolesodium）,2-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠2-4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethylsulfiny-1H-benzimidazolesodiumsalt,本品在酸性条件下迅速分解，在碱性条件下较稳定雷贝拉唑也是前药，在体内转化为活性形式才具有质子泵抑制活性。雷贝拉唑的抑酸速度快、药效强而持久抑酸作用比奥美拉唑强2-10倍，作用时间长。,雷贝拉唑的代谢过程（非酶代谢，无交叉干扰作用）,雷贝拉唑,在二个环系吡啶环和苯并咪唑环上以不同取代基，得到一系列质子泵抑制剂。,兰索拉唑Lansoprazole（达克普隆/TAKEPRON/OGAST）,不可逆质子泵抑制剂的构效关系,不可逆质子泵抑制剂的结构由吡啶环、甲基亚磺酰基和芳环并咪唑三部分组成。,已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。,可逆的质子泵抑制剂的研发：,可逆的质子泵抑制剂的研发：,SCH32651,SK但比吲哚美辛弱。,萘普酮（萘丁美酮）结构特点：萘环、丁酮、甲氧基（无羧基）,萘普酮Nambumetone,酸碱性：非酸性的前体药物它的胃肠道刺激作用最小活性代谢物：6-甲氧基-2-萘乙酸；作用特点：在关节中抑制前列腺素的合成，选择性抑制环氧合酶-2。,五、1,2-苯并噻嗪类,吡罗昔康Piroxicam,(炎痛昔康),昔康类,3,基本结构：1，2-苯并噻嗪,烯醇型结构的非甾体消炎药;,可逆的环氧酶抑制剂.,鉴别反应,作用靶点,在舒多昔康的5-位引入甲基得到美洛昔康：（Meloxicam），作用于环氧酶-2，几乎无胃肠副作用，抗炎作用比吲哚美辛强。,本类药物通称昔康类药物（Oxicams），为长效抗炎药。,将吡罗昔康分子中的芳杂环2-吡啶基用2-噻唑基代替得到舒多昔康（Sudoxicam）:抗炎作用比吲哚美辛强，且胃肠道的耐受性好；,吡罗昔康(Piroxicam),舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam）,酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生,非甾体抗炎药的作用机制,一炎症介质二炎症介质的生物合成及抗炎药的作用靶点1前列腺素,研究方向,双重抑制剂选择性COX-2抑制剂非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂,COX-2抑制剂：塞利西布,目前进展,六、COX-2抑制剂,非甾体抗炎药的作用机制,塞来昔布Celecoxib,化学名:,4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺,COX-1和COX-2的结构,2010年11月26日，在北京儿童用药安全国际论坛上，相关医学人员提醒，在儿童发热用药的选择上需慎用尼美舒利，该药对中枢神经和肝脏造成损伤的案例时常出现。2011年5月20日，国家食品药品监督管理局发布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童。,化学名：4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺4-nitro-2-phenoxy-methanesulfonanilide通用名：尼美舒利nimesulide商品名：瑞芝清,第七章抗肿瘤药物antineoplasticagents,良性肿瘤与恶性肿瘤,致癌因素,1、多环芳烃(苯并芘)2、亚硝胺类（亚硝酸盐）3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)4、放射线5、病毒6、行为及生活方式,很大程度上以化学治疗为主。,肿瘤的治疗方法,手术治疗,放射治疗,药物治疗（化学治疗）,抗肿瘤药的应用趋势,从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,抗肿瘤药的两大障碍,抗肿瘤药物的常见不良反应,选择性不强,毒性大,耐药性,1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其他,抗肿瘤药物分类,作用靶点DNA烷化剂抗代谢物有丝分裂过程某些天然活性成分,抗肿瘤药物,按其作用原理和来源可分为：,生物烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,天然抗肿瘤药,新靶点药物,第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents,烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早，也是一类非常重要的药物。这类药物在体内能形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生亲电反应共价结合；使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,生物烷化剂,生物烷化剂属于细胞毒类药物。抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞。,作用,副作用,作用,同时对其他增生较快的正常细胞：如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用。因而会产生许多严重的副反应：如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。,副作用,氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及卤代多元醇类亚硝基脲类三嗪类肼类,生物烷化剂,一、氮芥类,1.氮芥类(NitrogenMustards),源于芥子气一种烷化剂毒剂；用作战争毒气；对淋巴癌有治疗作用，但对人毒性太大；发展出氮芥类抗肿瘤药,ChlormethineHydrochloride分子由二部分组成：,结构特征,即烷基化部分（双-氯乙胺）及载体部分(R)。烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基；载体部分的改变可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。,盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,化学名:,氮芥在水溶液中很不稳定；在pH7以上的水溶液中会分解而失活。但盐酸氮芥的水溶液pH为3.05.0，在此条件下难以发生水解；故可做成其水溶液注射剂（静脉注射）使用，且pH值须在3.05.0间。,当载体为脂肪烃时，称脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子碱性比较强（给电子作用强）在生理条件下可使-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子；成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,作用机制,脂肪族氮芥的作用机制SN2,鸟嘌呤,乙撑亚铵正离子,鸟嘌呤,交联DNA,烷基化作用,盐酸氮芥只对淋巴瘤有效，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效；,盐酸氮芥的选择性差，不能口服；毒性比较大，特别对造血器官。,以氮芥为先导化合物进行结构修饰：其原理是通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性，达到降低毒性的目的。毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性，所以抗肿瘤作用也降低，但耐受性要好一些。,在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到氧化氮芥。氧原子的引入是氮原子上的电子云密度减少，从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。氧化氮芥在体内被还原为氮芥而发挥作用；因此与氮芥比较没有明显的特点。,氧化氮芥Nitromin,另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R用芳香环取代，得到芳香氮芥。芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变（为SN1），不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氮原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。,交联DNA,鸟嘌呤,鸟嘌呤,碳正离子,芳香族氮芥的作用机制SN1,如在芳环上有羧基，构效关系研究表明：当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好。,临床用其钠盐，水溶性好，易吸收。,苯丁酸氮芥Chlorambucil,还有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代。如引入天然的氨基酸，以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，提高药物的疗效。,例如用苯并氨酸为载体的美法仑(Melphalan)。但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得成功。,导弹式氮芥,氮甲Formylmerphalan,（甲酰溶肉瘤素）,不溶于水，碱性水溶液中易水解。甲酰胺基水解后，与茚三酮呈色反应。左旋体活性强，但用其消旋体。稳定性：遇光不稳定，易变成红色。,Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。,环磷酰胺Cyclophosphamide,P-N,N-双-(-氯乙基)氨基-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,化学名:,癌得星(Endoxan,Cytoxan),白色结晶性粉末，失水液化可溶于有机溶剂可溶于水水溶液不稳定遇热更易分解,稳定性,水溶液在pH46时，磷酰胺基不稳定；遇热更易分解，从而失去烷基化作用。,设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。,磷酰氮芥上的游离羟基在生理pH条件下解离成负氧离子；该负氧离子的电荷分散在磷酰胺的2个氧原子上；降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用，而使磷酰氮芥仍具有较强的烷化能力。,本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。,对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤有较好的疗效；对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌均有一定的疗效。,毒性比其他氮芥小但有膀胱毒性。可致膀胱纤维化，其代谢产物可产生严重的膀胱炎。,异环磷酰胺(Ifosfamide),体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。,合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用,二、乙撑亚胺类,硫代磷酰基：替派前药，脂溶性大。被P-450转化,塞替派(Thiotepa),1,1,1”-硫次膦基三氮丙啶,三、亚硝基脲类,卡莫司汀(Carmustine),1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,（卡氮芥/BCNU）,化学名:,由于结构中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中。因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。,Carmostine属于亚硝基脲类抗肿瘤药，这类药物的结构特征是具有：-氯乙基亚硝基脲的结构单元。,稳定性:酸碱性溶液中不稳定，分解出N2和CO2。,作用机理,在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变的不稳定；在生理pH环境下易发生分解，生成亲电性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。,亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）,Carmostine属于亚硝基脲类抗肿瘤药；由于结构中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中。适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。,三、亚硝基脲类,洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀,三、亚硝基脲类,4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,三、亚硝基脲类,5.氯脲霉素链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小,1,4-丁二醇二甲磺酸酯,四、甲磺酸酯类及卤代多元醇类,白消安(Busulfan)马利兰,作用机理,非氮芥类生物烷化剂,卤代多元醇,金属配合物抗肿瘤药物,顺铂Cisplatin,(Z)-二氨二氯铂,化学名:,稳定性,室温下稳定，170转为反式,270熔融分解成金属铂；,水溶液不稳定,逐渐水解并转化为反式,生成水合物。,水溶性差,水溶液不稳定,逐渐水解并转化为反式,生成水合物。进一步水解生成无活性且有剧毒的低聚物；但此低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化为顺铂。临床使用不会导致中毒。,铂配合物的作用机理,Cisplatin的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。,反式铂配合物不能发生这种作用，故无活性。,用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部鳞癌、恶性淋巴瘤和白血病等,有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性；长期使用有耐药性。,当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。为了克服Cisplatin的缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（II）络合，合成了一系列铂的配合物。,卡铂（Carboplatin）是上世纪80年代开发的第二代铂配合物。其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似；肾毒性、消化道反应和耳毒性均较顺铂低。,第二节抗代谢药物,（AntimetabolicAgents）,通过抑制DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径;从而抑制肿瘤细胞的生成和复制所必需的代谢途径;导致肿瘤细胞死亡。,抗代谢药物,生长分数（growthfraction）；生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段的细胞的比例。,抗代谢药VS烷化剂,抑制DNA合成代谢，致肿瘤细胞死亡与生物大分子中的富电子基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。,抗代谢物的结构与代谢物很相似；且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排体原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。,抗代谢物的结构,代谢物,抗代谢药物,嘧啶拮抗剂,嘌呤拮抗剂,叶酸拮抗剂,抗代谢药物,嘧啶拮抗剂,嘌呤拮抗剂,叶酸拮抗剂,抗代谢药物,嘧啶拮抗剂,嘌呤拮抗剂,叶酸拮抗剂,抗代谢药物,嘧啶拮抗剂,嘌呤拮抗剂,叶酸拮抗剂,一、嘧啶拮抗剂,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶Fluorouracil,尿嘧啶衍生物,(5-FU),化学名:,在水中和有机溶剂中溶解度不大。可溶于稀盐酸和稀氢氧化钠溶液。在空气和水溶液中都非常稳定；在亚硫酸钠水溶液中较不稳定，水解产物在强碱中则发生开环。,稳定性,尿嘧啶是组成人RNA大分子的必须碱基之一；正常细胞，肿瘤细胞都需要尿嘧啶；肿瘤细胞增值能力提高，分化能力丧失；肿瘤细胞代谢速率高于正常细胞；尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较正常细胞快；运用电子等排体概念，以卤素原子取代H原子合成系列卤代尿嘧啶衍生物；其中5-FU抗肿瘤作用最好。,由氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等；加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂。,作用机理,5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制,临床作用,抗瘤谱较广；对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎疗效显著；对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效。是治疗实体瘤的首选药物。,但毒性也较大。可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。,根据氟尿嘧啶的结构特点，其分子中的N1是主要的修饰部位。为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物。替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟、氟铁龙等均为前药。在体内转化为氟尿嘧啶发挥作用，所以毒性较氟尿嘧啶低。,卡莫氟(Carmofur),抗瘤谱广；特别对结肠癌、直肠癌的疗效较高。,卡莫氟（Camorfur）,卡培他滨（Capecitabine）,氟尿苷（Floxuridine）,5-去氧氟尿苷（Doxifluridine）,替加氟（Ftorafur）,2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。,设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷,二、嘌呤拮抗剂,设计思路,腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,腺嘌呤,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,巯嘌呤(Mercaptopurine),6-嘌呤巯醇一水合物,（6-MP）,化学名:,嘌呤类,体内转化为硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,作用机理,临床作用,用于各种急性白血病的治疗；,对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎疗效显著。,巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药，水溶性较差；研究者从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-S-Na衍生物中受到启发。合成了磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性；生成的R-S-S-Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解、释放出6-MP。这对肿瘤可能有一定的选择性，因肿瘤组织pH较正常低，巯基化合物含量也比较高。,磺巯嘌呤钠,（溶癌呤）6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物（Sodium6-mercaptopurine-S-sulfonatedihydrate）,（Sulfomercaprinesodium）,巯鸟嘌呤（6-TG）,属细胞周期特异性药物临床用于各类型白血病,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育的重要因子。临床用作抗贫血药。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解白血病。,叶酸,叶酸拮抗剂,叶酸(Folicacid),氨基蝶呤,甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),L-(+)-N-对-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸,化学名:,理化性质：几不溶于水、醇、氯仿等，易溶于稀碱/稀酸。,稳定性：强酸性溶液中易水解失活。,本品为叶酸的拮抗剂；和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆的和二氢叶酸还原酶结合。使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。,二氢叶酸还原酶,二氢叶酸,四氢叶酸,辅酶F,核苷酸,DNA和RNA合成,肿瘤细胞生长,临床作用,用于治疗急性白血病、绒毛上皮癌及恶性葡萄胎；,对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌及恶性淋巴癌也有一定疗效。,甲氨碟呤的合成,甲氨碟呤解毒剂,亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙Calciumfolinate）,第三节抗肿瘤天然药物,一、抗肿瘤抗生素,多肽类抗生素：放线菌素D(更生霉素)、博来霉素(争光霉素)。醌类抗生素：丝裂霉素C、阿霉素、柔红霉素等。,放线菌素D(DactionmycinD，更生霉素),多肽类抗生素,博来霉素,多肽类抗生素,丝裂霉素C(MitomycinC),醌类抗生素,阿霉素(Doxorubicin),醌类抗生素,构效关系,C13羰基和C9羟基与DNA双螺旋碱基对产生氢键。C9和C7手性以及C9羟基不能随意改变。N-O-O三角形环状结构有利于进入肿瘤细胞。,米托蒽醌(Mitoxantrone),醌类抗生素,二、抗肿瘤的植物药有效成分,喜树碱(Camptothecin),依托泊苷(Etoposide,VP-16),替尼泊苷(Teniposide,VM-26),喜树碱（Camptothecin）,喜树碱的体内水解,1966年从中国珙桐科喜树碱树（Camptothecaacuminata）（生长在加利福尼亚）提取分离得到。抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶I,影响DNA的转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。,源自天然产物的抗肿瘤药物,天然来源抗肿瘤药物的作用模式,长春新碱(Vincristine),紫杉醇(Taxol),紫杉醇*taxol性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡,干扰微管蛋白聚合/解聚,长春碱（vinblastins）,与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。,促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。,紫杉醇（Taxol）,紫杉烷类(taxanes）,紫杉醇（Taxol）,紫杉特尔（Docetaxel）,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物汤姆森科技桂冠奖,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元理论需求量2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量350kg/年,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,主要问题：(1)下游制剂产业水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低(2)上游产业药源问题植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造,药源问题,红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人,人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂,药源问题解决办法（一）,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DAB和Baccatin作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定2、工业化放大研究,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀,缺点：1、产量低、不稳定2、工业化放大研究,药效问题,紫杉特尔(Taxotere)是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。当化疗失败后可再用它来治疗。,紫杉醇类抗肿瘤药构效关系,卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等,紫杉醇是广谱抗肿瘤药物,(Antibiotics),第八章抗生素,第一节：概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用,3、名称演变：抗生素抗菌素抗生素60-70年80年后,作用,抗菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,抗生素在农牧业方面的应用,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。,饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快,发展,40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段,60年代：半合成抗生素阶段,70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类,90年代：三代口服及四代头孢类,根据来源,天然：,大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢,按抗生素的抗菌谱-适合临床用药,按抗生素的化学结构,发酵,菌种筛选,培养基：生长必须物质C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）,前体物质：定向合成某种结构抗生素,需无氧菌、搅拌、PH、t,提纯,生产规模,近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。,我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物,青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄,作用机制,耐药机制,21世纪面临三大病原微生物的威胁,耐多药结核菌艾滋病病毒医院感染的耐药菌株,国内外抗生素使用现状,WHO推荐：抗生素医院使用率为30美英等发达国家医院：使用率2225中国卫生部要求抗生素使用在50以内近五年我国医院中抗生素使用率均保持在6782之间，抗生素类药物的费用占全部药费的40左右在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用抗生素，约50以上并未起到作用,我国抗生素使用现状,医生处方中抗生素所占比例：城区感冒患者占70%农村感冒患者占85-92%抗生素抑菌与杀菌联合使用城区感冒患者使用2种抗生素占51%联合使用中不正确占22%农村感冒患者使用2种抗生素占42%联合使用中不正确的占72-84%,第一节b-内酰胺类抗生素,(b-LactamAntibiotics),青霉素类（Penicillins）头孢菌素（Cephalosporins）非典型的-内酰胺抗生素类,根据-内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构,-内酰胺类抗生素,基本母核,-内酰胺类抗生素,b-内酰胺类抗生素的基本结构,四元b-内酰胺与五元环(氢化噻唑环)或六元环(氢化噻嗪环)稠合。两稠合环非共平面。取代基的构型用b(环平面之上)和a(环平面之下)表示。青霉素类有3个手性碳，构型为2S、5R、6R。头孢菌素类有2个手性碳，构型为6R、7R。,结构特征,作用机理,-内酰胺类抗生素,抑制细胞壁的主要成分粘肽合成的最后阶段：粘肽转肽酶所催化的转肽(交联)反应。,一、青霉素类,(PenicillinsandSemi-syntheticPenicillins),天然青霉素,半合成青霉素,青霉素,青霉素类(Penocillins),青霉素G青霉素X青霉素V,青霉素F双氢青霉素F,青霉素N青霉素K,天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等,其中PG的活性最高、产量最高,青霉素钠BenzylpenicillinSodium,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3,2,0庚烷-2-甲酸钠盐,化学名:,青霉素类,有吸湿性；在水中及易溶解；且其水溶液在室温下不稳定，易分解；遇酸、碱或氧化剂等迅速失效；本品为青霉素G的钠盐，不能口服。因胃中的酸会导致结构中的酰胺侧链水解和b-内酰胺环开环而失去活性。,青霉素GBenzylpenicillin,第一个用于临床的抗生素临床常用其钠盐,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3,2,0庚烷-2-甲酸,（6-苯乙酰胺基青霉烷酸）,青霉素类结构组成P261,3、命名：P260,不耐酸,青霉素的化学性质及特点,不耐酸,青霉素的化学性质及特点,不耐酶,青霉素的化学性质及特点,b-内酰胺环同样会受到胺和醇的进攻，生成相应的青霉酰胺和青霉酸酯。,青霉素的化学性质及特点,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,为什么penicillin不可口服？,为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水（PH值）为何静脉输注需在1h左右(代谢速率),临床用药指导,耐药性：对金葡菌易产生耐药性。抗菌谱窄：主要用于革兰氏阳性菌。过敏反应：外源性:青霉素降解产物与蛋白质作用形成抗原内源性:b-内酰胺环开环后，形成一些高聚物,用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、