第十章-抗糖尿病药物.ppt

第十章降血糖药物HypoglycemicDrugs,一、糖尿病简介二、胰岛素三、口服降血糖药,一、糖尿病简介,糖尿病（diabetesmellitus）是由于不同的病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要的一组综合症。临床上表现为三多一少（多尿、多饮，多食，消瘦），此外随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等患者经常感到疲乏、劳累视力下降手或者足部经常感到刺痛或者麻木伤口愈合非常缓慢,经常或者反复发生感染，比如泌尿系感染及霉菌感染男性发生阳痿。,1.认识糖尿病,3,2.糖尿病诊断标准,1980年及1988年世界卫生组织WHO关于糖尿病的诊断标准如下：a空腹血糖7.8mmolL；b一日中任何时间血糖11.1mmolL；c空腹血糖7.8mmolL，但口服75葡萄糖耐量试验二小时血糖11.1mmolL。,4,5,3.糖尿病的分类,原发性糖尿病即I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病,Insulin-dependentdiabetsmellitusIDDM)和II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，Non-insulin-dependentdiabetsmellitusNIDDM),4.抗糖尿病药,激素类：胰岛素，胰高血糖素样肽1口服降血糖药促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类促进外周葡萄糖的利用：双胍类胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂二肽基肽酶抑制剂：西他列汀，维格列汀alogliptin;Saxagliptin胰高血糖素样肽类似物：依西纳肽，利拉鲁肽改善糖尿病并发症的药物：ACEI,7,二、胰岛素,小分子蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来,8,胰岛素的化学结构,9,胰岛素的化学结构,10,胰岛素存在形式,11,牛结晶胰岛素三维结构,Hocking1964,12,胰岛素研究史上的重大事件,1、Banting牛胰岛素与人胰岛素在序列上分别为A链8位、10位和C末端氨基酸不同。,临床上的胰岛素,短效胰岛素,正规胰岛素Regularinsulin中性胰岛素Neutralinsulin,中效胰岛素,低精蛋白胰岛素Isophaneinsulin珠蛋白胰岛素Globinzincinsulin,长效胰岛素,精蛋白锌胰岛素Protaminezincinsulin慢胰岛素锌混悬液Lenteinsulinzincsuspension,纯度不断提高、免疫原性不断降低由动物胰脏提取到生化合成人工半合成基因工程人工生物合成从短效制剂到中长效预混制剂给药方法不断改进*注射剂：普通注射器BD胰岛素笔无针注射器胰岛素泵*喷雾剂*栓剂*口服剂,胰岛素的发展,20,胰高血糖素样肽-1类药物：依西纳肽,依西纳肽（Exenatide）是从大毒蜥唾液中提取的39个氨基酸的多肽，可在血糖较高时刺激胰岛素分泌，从而降低血糖；在血糖较低时则无此作用，故不会引起低血糖。临床实验表明：Exenatide能有效控制二甲双胍与磺酰脲类疗效不理想的型糖尿病，降低空腹及餐后血糖，降低糖化血红蛋白含量，减轻体重，对型糖尿病有较好的疗效。Exenatide是GLP-1受体(glucagon-likepeptide1receptor,GLP-1R)的一种有效的激活剂,与GLP-1受体具有高度亲和性。,21,glucagon-likepeptide1,GLP-1,GLP-1属于肠肽类激素，其生物学作用包括：1促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，有利于组织对葡萄糖的摄取；2抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放；3增强胰岛素的敏感性；减慢胃的排空和抑制食欲。GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血糖依赖性的，当血糖恢复到正常水平时，GLP-1的作用减轻。因此，长期给予外源性的GLP-1治疗，不会引起低血糖的发生。,三、口服降血糖药HypoglycemicDrugs,磺酰脲类：甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列苯脲(优降糖)；格列齐特(达美康)；格列波脲(克糖利)；格列喹酮(糖适平)；格列吡嗪(美吡达，瑞易宁，迪沙，灭糖尿)；格列美脲(亚美力)；瑞格列奈(诺和龙)苯丙氨酸类：那格列奈（唐力）双胍类：盐酸二甲双胍（甲福明，美迪康，格华止）葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(拜糖平)；伏格列波糖(倍欣)、伏格列醇噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）；皮格列酮（艾汀）二肽基肽酶抑制剂：西他列汀；维格列汀；alogliptin；Saxagliptin,1.磺酰脲类降血糖药物起源,1.1甲苯磺丁脲Tolbutamide,4-甲基N-(丁氨基）羰基苯磺酰胺,本品分子中含有磺酰胺脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可用酸碱滴定进行含量测定。,本品结构中的脲部分不稳定，在酸性溶液中受热水解析出甲苯磺酰胺沉淀，水解液加氢氧化钠中和，即产生正丁胺的臭味。,甲苯磺丁脲作用机制及代谢,磺酰脲类药物作用机制主要是刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的消除；磺酰脲脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生，该药用于治疗中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。,第一代磺酰脲类药物,药物RR1作用时间（h)氯磺丙脲Cl-C3H7-n4-6妥拉磺脲CH3-6-18醋酸己脲CH3CO12-18,27,第二代磺酰脲类药物,格列吡嗪,格列美脲,格列本脲,1.2格列本脲Glibenclamide,N-2-4-(环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,又明优降糖。,优降糖为第一个第二代磺酰脲类药物，作用强、吸收快可用于中、重度II糖尿病人。,SynthesisofGlibenclamide,2.双胍类降血糖药,甲福明,丁福明,苯乙双胍,盐酸二甲双胍MetforminHydrochloride,本品吸收快、半衰期短（1.52.8小时),很少在肝脏中代谢，几乎全部以原形从尿中排出。,该药不促进胰岛素分泌，其降血糖作用主要是促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。,32,3.胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类,那格列奈nateglinide唐力（-）-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸,那格列奈（Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。,33,3.1那格列奈作用与作用特点,新型短效口服进食时降血糖药，应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。口服生物利用度约为72，存在中等程度的首过效应。药物迅速而短暂地升高，约1小时达到血药浓度高峰。对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，吸收加强。适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。,34,4-葡糖苷酶抑制剂,米格列醇,伏格列波糖,阿卡波糖,4.1-葡糖苷酶抑制剂作用原理,-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类），其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上,对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖,如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖,-葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开-1,4糖苷键,释放出葡萄糖,葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液,就成为血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐后血糖的升高。,36,5噻唑烷二酮类药物,37,5.1马来酸罗格列酮RosiglitazoneMaleate,5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基-甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐,38,5.2马来酸罗格列酮药理作用,本品可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。,39,5.3马来酸罗格列酮作用靶点：PPAR,过氧化物酶增殖激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-,PPAR)，在人类，PPAR受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织、骨骼肌和肝脏等，激活胰岛素反应基因，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPAR对应基因也调节脂肪酸代谢。,40,6二肽基肽酶抑制剂,41,6.1二肽基肽酶IV,DPP-IV（dipeptidylpeptidaseIV），是由766个氨基酸组成的跨膜蛋白质分子（在淋巴细胞表面的DPP-又称为CD26），DPP-是体内、外促使GLP-1降解、失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。,42,6.2二肽基肽酶IV抑制剂：alogliptin,2（6（3R）3氨基哌啶1基3甲基2，4二氧3，4二氢嘧啶（2H）基甲基）苯甲腈,43,Alogliptin作用特点,alogliptin对DPP-IV的IC50为7nmol/L；一日一次服用本品后，受试者血浆DPP-IV下降，GLP-1含量为安慰组的2-3倍。服