第二十章：作用于呼吸系统药物

,第二十章作用于呼吸系统的药物,教学基本要求,【掌握内容】,临床常用的平喘药的药理作用、临床应用和主要的不良反应。,*支气管扩张药,*抗炎平喘药,*抗过敏平喘药,教学基本要求,【难点】,支气管哮喘病理及发病机制复杂，不同类别的平喘药作用方式及作用机制不同，通过本章学习为临床合理应用平喘药物打好基础。,【重点内容】,*支气管哮喘是一种慢性变态反应性炎症性疾病，临床常用的平喘药分别针对于气道炎症、超敏感性、支气管平滑肌痉挛等不同病理环节发挥作用。,*平喘药根据药物作用方式进行分类。,*支气管扩张药、抗炎平喘药和抗过敏平喘药药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。,教学基本要求,教学基本要求,【熟悉内容】,*常用的镇咳药及其作用机制和分类；,*刺激性祛痰药；,*黏液溶解剂。,【了解内容】,*支气管哮喘的病理改变和发病机制。,第一节平喘药,*气道平滑肌松弛,*抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质,*增强气道纤毛运动,*促进气道分泌,*降低血管通透性,*减轻气道黏膜下水肿,（一）支气管扩张药-受体激动药,受体激动药通过激动支气管平滑肌细胞膜上的2受体，产生各种作用。作用主要表现为：,一、气管扩张药,主要类别：受体激动药茶碱类吸入性抗胆碱,2受体激动药-沙丁胺醇【作用及应用】本品兴奋2受体，使支气管平滑肌松弛，作用比异丙肾上腺素强，对1作用弱，故对心率影响不大，本品性质稳定，可以口服及气雾吸入，维持46h，用于支气管哮喘和喘息型支气管炎。,选择性和非选择性2受体激动药,*非选择性受体激动药，平喘作用强大，但可引起严重的心脏不良反应。,*选择性2受体激动药对2受体有强大的兴奋性，对1受体的亲和力低，常规剂量口服或吸入给药时很少产生心血管反应。,2临床应用和常用剂型,*2受体激动药主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎及伴有支气管痊孪的呼吸道病。,*多种剂型临床可供选择：注射剂、普通片剂、缓释剂、粉雾剂、气雾剂等。,*茶碱是一类甲基黄嘌呤类衍生物，对气道平滑肌有直接松弛作用，其主要作用机制是抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP、cGMP水平升高。,*主要用于慢性哮喘的维持治疗，以防止急性发作和慢性阻塞性肺病。,*茶碱的安全范围较窄，不良反应较多见。,*不良反应的发生率与其血药浓度密切相关，血药浓度超过治疗水平(20mg/L)时，易发生不良反应,应用时常须进行血药浓度监测。,（二）茶碱类,氨茶碱,【药理作用】1.平喘作用抑制磷酸二酯酶（PDE），抑制CAMP的分解C内CAMP舒张阻断腺苷受体，腺苷可使肥大细胞释放组胺和白三烯，茶碱阻断腺苷受体抑制呼吸道收缩。促进内源性肾上腺素释放2.兴奋心脏，可用于心源性哮喘3.利尿作用用于心性水肿的辅助治疗4.舒张胆管平滑肌,【临床用途】1.支气管哮喘茶碱扩张支气管作用不及2受体激动药强，起效慢，一般情况下不宜采用。茶碱主要用于慢性哮喘的维持治疗。重症哮喘或哮喘持续状态，可静脉滴注或静脉注射给药。急慢性哮喘、喘息性支气管炎，静注效好慢性者，口服，缓释剂可用于夜间发作者。2.慢性阻塞性肺病可明显改善病人的气促症状。3.其他心源性哮喘可用于急性左心衰竭，但不作首选。胆绞痛应与镇痛药合用。,【用药指导】1.茶碱用量过大或静脉注射速度过快，可引起心悸、头痛、心律失常，严重者可引起室性心动过速，惊厥甚至心脏骤停。注射应用时，用25%50%葡萄糖溶液2040ml稀释后缓慢静注。2.严重心脏病、高血压、严重肺心病、消化性溃疡、甲亢病人应慎用。3.茶碱缓释片或控释片由于药片内有控释材料，必须整片吞服，1日1次。,（三）支气管扩张药-吸入性抗胆碱药,*药物：异丙托溴铵、氧托溴铵、泰乌托品,*对气道平滑肌有一定的选择作用。单独或与硫酸沙丁胺醇联合应用均可奏效，比短效2受体激动药起效慢，对2受体激动药耐受的病人有效。,*对老年性哮喘尤为适用，亦用于治疗受体被阻断药引起的支气管痉挛。,异丙托品,雾化吸入时，不易从气道吸收。咽下后也不易从消化道吸收。其在局部发挥平滑肌舒张作用，没有阿托品那样的全身性不良反应。对控制哮喘急性发作的疗效一般不如肾上腺素受体激动药。但对某些经迷走神经途径诱发的哮喘，如精神因素诱发的急性哮喘发作有较好的疗效。主要用于防治支气管哮喘和喘息性慢性支气管炎。单独或与硫酸沙丁胺醇联合应用均可奏效，比短效2受体激动药起效慢，对2受体激动药耐受的病人有效。对老年性哮喘尤为适用.,*糖皮质激素类抗炎平喘药通过抑制气道炎症反应，可以达到长期防止哮喘发作的效果，该类药物已成为哮喘治疗的一线药物。,二、抗炎、抗过敏药,*磷酸二酯酶4抑制剂，罗氟司特，是COPD治疗的一线药物，其通过抑制气道炎症反应，对于慢性喘息型支气管炎和COPD伴有喘息患者亦有较好的疗效。,慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病,与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关,致残率和病死率很高,全球40岁以上发病率已高达9%10%,*糖皮质激素用于哮喘的治疗已有50年历史。,*它们是抗炎平喘药中抗炎作用最强，并有抗过敏作用的药物。,*长期应用糖皮质激素治疗哮喘可以改善病人肺功能、降低气道高反应性、降低发作的频率和程度，改善症状，提高生活质量。,哮喘时糖皮质激素两种给药方式,*全身用药：包括口服与注射给药。全身给药易引起较多的严重不良反应。,*吸入给药：在气道内可获得较高的药物浓度，充分发挥局部抗炎作用，并可避免或减少全身性药物的不良反应。,（一）糖皮质激素,从多个环节抑制气道炎症，是抗气道变态反应作用最强的抗炎药。气雾剂（二丙酸倍氯米松、布地奈德等）和干粉吸入剂吸入给药都需要用药一周才出现疗效。但是雾化溶液剂吸入给药、静脉给药可缓解哮喘急性发作，慢性持续发作吸入糖皮质激素无效也可口服糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙等。,*吸入剂型糖皮质激素是目前最常用的抗炎性平喘药。,常用的吸入用糖皮质激素,*丙酸倍氯米松,*布地奈德,*丙酸氟替卡松,*脂溶性高低顺序为：,丙酸氟替卡松丙酸倍氯米松布地奈德,*高脂溶性者在气道内浓度高，容易转运进入细胞内与局部糖皮质激素受体结合，产生较强抗炎活性。,*吸入常用剂量的GCs时一般不产生不良反应。,*但GCs在吸入后，大约有80%90%药物沉积在咽部并吞咽到胃肠道，沉积的GCs与咽部或全身不良反应有关。,*长期局部应用不抑制肾上腺皮质功能，不良反应少见。少数病人长期应用药时，药物在咽部和呼吸道存留的不良反应可引起声音嘶哑、声带萎缩变形、诱发口咽部念珠菌感染。喷药后及时漱口，不使药液残留于咽部。孕妇及婴儿慎用。但是全身用药不良反应很多。,（二）磷酸二酯酶4抑制剂,*罗氟司特（roflumilast）是第一个被欧盟和美国批准上市用于COPD治疗的药物，也是第一个用于临床的选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。,*罗氟司特用于治疗反复发作并加重的成人重症慢性阻塞性肺疾病（COPD），常与长效支气管扩张药联合应用。对于慢性喘息型支气管炎和COPD伴有喘息患者亦有较好的疗效。,【药理作用及机制】,PDE4主要分布于炎性细胞、气道上皮细胞和平滑肌细胞内，PDE4抑制剂抑制PDE4活性，增加细胞内cAMP水平而发挥治疗作用。,1抑制炎症细胞聚集和活化。2扩张气道平滑肌。3缓解气道重塑。,【临床应用】,1.反复发作并加重的成人重症COPD常与长效支气管扩张药联合应用。2.慢性喘息型支气管炎。3.COPD伴有喘息。,抗过敏平喘药通过抗过敏和轻度的抗炎而起作用，主要用于预防哮喘的发作。,（三）抗过敏平喘药,抗过敏平喘药分类与药物,抗过敏平喘药作用与应用,*通过抑制免疫球蛋白E介导的肥大细胞释放介质和对抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞等炎症细胞的活性发挥抗过敏作用和轻度的抗炎作用。,*其平喘作用起效较慢，临床上主要用于预防哮喘的发作，不宜用于哮喘急性发作期的治疗。,（三）抗过敏平喘药色甘酸二钠,本品稳定肥大细胞膜，抑制组胺及慢反应物质等过敏活性物质的释放，因起效慢，用药数日后方可生效,【药理作用】稳定肥大细胞膜本品可通过抑制肥大细胞Ca2+内流，从而阻止肥大细胞脱颗粒释放过敏介质。可预防型变态反应或其他刺激所致的哮喘。【临床用途】色甘酸钠对外源性哮喘疗效佳，预先用药后90%以上病例可不发作;对运动性哮喘的疗效较满意，预先用药几乎可防止全部病例发作。【不良反应】不良反应少见，但少数病例吸入后咽喉部及气管有刺痛感,第二节镇咳药,原则：咳嗽防御性反射，轻度咳嗽有利于排痰，清洁呼吸道，一般不用药无痰剧烈干咳对因治疗镇咳药有痰祛痰为主较弱镇咳药,分类,*中枢性镇咳药，直接抑制延髓咳嗽中枢而发挥镇咳作用。,磷酸可待因，对咳嗽中枢有很强的作用。临床用于支气管癌或主动脉瘤引起的剧烈咳嗽和急性肺梗死或急性左心衰竭伴有的剧烈咳嗽。,*外周性镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器中任何一环节而发挥镇咳作用。有些药物兼有中枢和外周两种作用。,*非依赖性中枢性镇咳药,氢溴酸右美沙芬，镇咳作用与可待因相似或较强，起效快，无镇痛作用亦无依赖性，用于各种原因引起的干咳。,外周性镇咳药盐酸那可汀抑制肺牵张反射引起的咳嗽，兼具兴奋呼吸中枢作用。,一、中枢性镇咳药可待因,【作用及应用】可待因是阿片中的一种生物碱，作用与吗啡相似而较弱，但镇咳效果满意，直接抑制延髓咳嗽中枢，用于剧烈干咳，对胸膜炎干咳伴胸痛者尤为适用。【不良反应及注意事项】属于麻醉药品，久用可产生耐受性和成瘾性。痰多者禁用。,一、中枢性镇咳药喷托维林,【药理作用】其对咳嗽中枢有选择性抑制作用,还兼具阿托品样作用（解除支气管痉挛）以及局麻作用，缓减呼吸道粘膜的炎性刺激而有利于镇咳【临床用途】用于急性呼吸道炎症或百日咳的急性咳嗽，常与祛痰药氯化铵制成复方咳必清糖浆。【不良反应】偶见轻度头晕，口干、腹胀或便秘等不良反应，多痰者和青光眼患者禁用。,二、外周性镇咳药苯佐那酯,本品为局麻药丁卡因的衍生物，有较强的局麻作用，可抑制肺牵张感受器及阻止咳嗽反射的传入，对干咳、陈咳效果良好，痰多者禁用。,第三节祛痰药,祛痰药包括痰液稀释剂和黏痰溶解药。,*黏液溶解剂乙酰半胱氨酸使痰液中黏液分解或黏度下降，使易于排出。*脱氧核糖核酸酶裂解DNA而使痰液黏度降低。*溴己新抑制支气管腺体、杯状细胞合成黏多糖而使得痰液易于咳出。,*痰液稀释剂氯化铵口服后刺激胃黏膜引起恶心，反射性促进支气管腺体分泌，稀释痰液使易于排出。*愈创木酚甘油醚可刺激支气管分泌而稀释痰液。,【药理作用】1、祛痰作用恶心反射；渗透2、酸化血液和尿液治疗碱血症或促进碱性药从肾脏排泄。【临床用途】用于急慢性呼吸道炎症痰液粘稠不易咳出的患者。用于某些碱血症的治疗。【不良反应】大剂量服用可引起恶心、呕吐、胃痛等胃肠道症状，易餐后服用。溃疡病即肝肾功能不全者慎用。,一、粘痰稀释药氯化铵,二、粘痰溶解药乙酰半胱氨酸,本品能裂解粘痰粘蛋白中的二硫键，降低痰的粘滞度，便于咳出。适用于粘痰阻塞气道不