第32章消化系统药理

第三十二章作用于消化系统的药物,消化系统解剖图,抗消化性溃疡病药,胃溃疡,十二指肠溃疡,消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，发病率约10%，具有自然缓解和反复发作的特点。临床主要症状：反酸、嗳气、周期性上腹部疼痛。,防御因子,侵袭因子,消化性溃疡的发病机制,粘膜屏障,粘液-HCO3-,前列腺素,胃酸,胃蛋白酶,胆汁反流,NSAIDs,酒精,幽门螺杆菌,粘膜修复,抗消化性溃疡药的主要作用是：降低胃黏膜酸度，减少胃蛋白酶活性，减少“攻击因子”的作用；保护胃黏膜功能及修复或增强胃的“防御因子”。,治疗目的：降低攻击因子、增强防御屏障,抗溃疡病药物,分类,代表药,作用机理,抗酸剂,氢氧化铝,中和胃酸,法莫替丁,阻断H2受体,哌仑西平,阻断M1受体,丙谷胺,阻断胃泌素受体,抑酸剂,奥美拉唑,质子泵抑制剂,胃粘膜保护剂,硫糖铝,保护胃粘膜,抗Hp药,抗生素,杀幽门螺杆菌,本类药物作用基本相同，主要区别在于吸收程度、作用快慢、持续时间和不良反应。一般不单用，常用复方制剂如胃舒平、胃得乐等。可增效，克服不良反应。组成：氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄流浸膏,一、抗酸药,氢氧化镁magnesiumhydroxide特点：抗酸作用强，较快，镁离子有导泻作用，与氢氧化铝合用，相互纠正副作用。小分子Mg2+可被吸收，肾排泄，肾功能不良的病人血清中Mg2+上升。三硅酸镁magnesiumtrisilicate起效缓慢，作用持久，在胃内生成胶状二氧化硅，对溃疡具有保护作用。,氢氧化铝aluminumhydroxide特点：抗酸作用强，缓慢，持久，中和胃酸，具有收敛、止血和引起便秘作用。长时间应用影响磷酸吸收。碳酸钙calciumcarbonate抗酸作用强，快而持久，产生CO2气体，进入小肠，促进胃泌素分泌，反跳性胃酸分泌增加。碳酸氢钠sodiumbicarbonate（小苏打）作用强，快而短暂，产生CO2，碱血症。,五种抗酸药的比较,胃酸分泌机制,G,H2,M,PP,H+,K+,丙谷胺,雷尼替丁,哌仑西平,PPIs,二、抑酸药,PPIs=protonpumpinhibitors,Ca2+,Ca2+,cAMP,泌酸细胞,胃泌素受体,H2受体阻断药,组胺(H)：存在于皮肤、支气管粘膜的肥大细胞及嗜碱性细胞中。组胺与靶细胞上的受体结合，产生效应（胃肠绞痛，刺激胃壁细胞，胃酸分泌增加）H2受体阻断药：抑制胃酸分泌，促进溃疡愈合。代表药：西咪替丁cimetidine（甲氰咪呱）、雷尼替丁ranitidein等。,【药理作用】抑制组胺、Ach和胃泌素的泌酸作用。组胺引起的胃酸分泌占基础分泌量的90%以上，占进食等刺激状态下分泌量的70%以上。第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁,作用持久,抑酸活力增强,对肝药酶抑制减少,抗雄激素等ADR减少,【临床应用】十二指肠溃疡，胃溃疡（68周）；胃肠混合溃疡，消化道出血也可用。46周7792十二指肠溃疡愈合，胃溃疡8周愈合率7588。雷尼替丁，尼扎替丁抑制胃酸方面作用比西咪替丁强410倍，法莫替丁比西咪替丁强2050倍。,【副作用】长期服用耐受良好，偶见便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹。长期服用西咪替丁，男性可引起阳痿，性欲下降，乳房发育。治疗溃疡病的疗程短，溃疡愈合率较高，不良反应较少，但突然停药时，会导致胃酸分泌反跳性增加。,胃壁细胞质子泵抑制剂,质子泵抑制药（protonpumpinhibitor）又称H+-K+-ATP酶抑制药，是新型抗消化性溃疡药。疗效确切，不良反应少，近年来被广泛应用。临床常用的有奥美拉唑（omeprazole）兰索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）雷贝拉唑（rabeprazole）,又称洛赛克（losec）第一代质子泵抑制剂。【体内过程】口服生物利用度：35%弱碱性1-3h达Cmax血浆蛋白结合率：95%代谢产物有活性,奥美拉唑,奥美拉唑,【药理作用】作用于胃黏膜细胞，可逆性地抑制胃壁细胞H+，K+-ATP酶，对组胺、五肽促胃泌素、刺激迷走神经引起的胃酸分泌有强大的抑制作用；胃蛋白酶分泌也有减少；抗幽门螺杆菌。连续用7日，可使每日胃酸分泌降低95%以上。经4-6周，胃镜观察溃疡愈合率可达97%。,奥美拉唑的临床应用,消化性溃疡：服用16月，溃疡愈合率达97，其它类药物无效用4周，愈合率达90。卓-艾综合征（胃泌素瘤）反流性食道炎,有效率达7585。幽门螺杆菌感染,幽门螺旋杆菌83%88转阴。上消化道出血。,12头痛、头晕、口干、恶心、腹胀、失眠，偶见皮疹，男性乳腺发育、溶血性贫血等。长期服用，胃内细菌过度生长。注意事项：1、与华法林、地西泮、苯妥英钠等合用时可使上述药物代谢；2、肝功能减退者用量酌减；3、长期服用者，定期检查胃粘膜有无肿瘤样增生。,【不良反应】,兰索拉唑（Lansoprazole）是第二代质子泵抑制药。其抑制胃酸分泌作用及抗幽门螺杆菌作用较奥美拉唑(omeprazole)强。雷贝拉唑（rabeprazole）属第三代质子泵抑制药。其在抗胃酸分泌能力和缓解症状、治愈粘膜损害的临床效果方面远优于其他抗酸药物。,质子泵抑制剂与H2阻断药作用的比较,作用强大，完全阻止各种刺激引起的胃酸分泌持续用药无耐受性作用持久、递增，3-5天后达稳态胃内pH维持平稳,对组胺及夜间胃酸分泌抑制强，其他作用弱逐渐产生耐受性多次用药后作用减弱、增加剂量不能克服胃内pH波动较大,质子泵抑制剂,H2阻断药,哌仑西平,M胆碱受体阻断药,机制：阻断胃壁细胞M3受体，减少胃酸分泌；抑制嗜铬细胞及G细胞上M受体，减少组胺和胃泌素释放。此外，尚有解除胃肠痉挛作用。应用：抑制胃酸分泌作用弱，不良反应较多，目前少用于溃疡的治疗。,其化学结构与胃泌素相似，可竞争性阻断促胃泌素受体，减少胃酸分泌，还对胃黏膜有保护和促进溃疡愈合作用。临床主要用于消化性溃疡和胃炎的治疗，疗效比H2-R阻滞药差。,丙谷胺,促胃泌素受体阻断药,三、粘膜保护药MucosalProtectiveAgents,胃粘膜屏障,细胞屏障,粘液HCO3-盐屏障：HCO3-、糖蛋白（PH1.0-7.0），由表浅上皮细胞分泌。,抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用。,作用：,【体内过程】又名喜克溃，口服吸收良好，吸收率约70%80%，t1/2为1.61.8h。,【药理作用】抑制各种刺激因素所致的胃酸分泌，可使基础分泌和夜间分泌均减少；刺激胃黏液的分泌，使黏液层增厚和十二指肠碱性肠液的分泌增加。促进胃粘膜上皮细胞的重建和增殖；增加胃粘膜血流。,应用胃、十二指肠溃疡及急性胃炎出血；产后出血。不良反应稀便或腹泻，能引起子宫收缩，孕妇禁用。,（一）前列腺素衍生物-米索前列醇,（二）其他粘膜保护药如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、胶体果胶铋等。在粘膜表面，尤其是溃疡表面形成保护层，从而阻止胃酸、胃酶对溃疡面的刺激和腐蚀，利于溃疡愈合。,硫糖铝sucralfate,作用：与溃疡面的亲和力是正常粘膜的6倍，形成保护屏障；促进胃和十二指肠粘膜合成PGE2；增强表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子作用，使之聚集于溃疡区，促进溃疡愈合。,临床应用,治疗消化性溃疡、反流性食道炎、慢性糜烂性胃炎。Sucralfate在酸性环境中才能发挥作用，应在饭前1h空腹服用。服药后30min内禁用抗酸药、胃酸分泌抑制药。不良反应不良反应轻，约有2%患者可有便秘。肾衰病人应特别谨慎。偶有口干、恶心、皮疹及头晕。,枸橼酸铋钾,胶体铋的一种，吸附胃蛋白酶并降低其活性。覆盖于溃疡表面形成保护层，以减少胃酸、胃蛋白酶等对溃疡面的刺激，促进溃疡愈合。胶体铋能引起幽门螺杆菌与胃上皮分离，随后细菌溶解。抗消化性溃疡作用与H2受体拮抗药相似。也用于慢性浅表性及萎缩性胃炎等。肾功能不良者仍禁用。,Hp为G-厌氧菌，是慢性胃窦炎的主要病原体，能产生有害物质如酶和细胞毒素，分解粘液，引起组织炎症。Hp在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物几乎无效。,四、抗幽门螺杆菌（Hp）药,十二指肠溃疡患者的幽门螺杆菌感染阳性率占9397。胃溃疡患者的阳性率为70。幽门螺杆菌阳性与溃疡的复发有密切关系。在抗酸治疗的同时，必须根除幽门螺杆菌感染才能真正达到临床治