第40章-β-内酰胺类抗生素(黄仁彬)

.,Chapter40-内酰胺类抗生素(-lactamAntibiotics),药理学教研室(DepartmentofPharmacology)黄仁彬(HuangRenbin)138077139265358272，Email:huangrenbin518,.,Keyconcept1,-Lactamantibioticsarefrequentlyprescribeddrugsthatshareacommonstructureandmechanismofactionbyinhibitionofsynthesisofthebacterialpeptidoglycaninthecellwallofthemicroorganism-内酰胺类抗生素是一类具有相同化学结构的临床常用药物，它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，,.,PenicillinsGandVarecommonlyusedpenicillins,whicharehighlyactiveagainstsusceptiblegram-positivecocci.Thepenicillinase-resistantpenicillinssuchasmethicillinareeffectiveagainstpenicillinase-producingstaphylococcusaureus;青霉素G和V是常用的青霉素类抗生素，主要用于敏感的G+球菌。耐青霉素酶类如甲氧西林，主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌,Keyconcept2,.,Ampicillinandamoxicillinarebroadspectrumwithactivityagainstgrampositiveandnegativebacteria.Ticarcillinandpiperacillinareactivityagainstpseudomonasaeruginosa.氨苄西林和阿莫西林是广谱抗生素，对G+菌和G-菌均有效。替卡西林和哌拉西林主要用于铜绿假单胞菌,Keyconcept3,.,Thecephalosporinantibioticsareclassifiedbygeneration,withthefirst-generationagentshavingstronggram-positiveandweakgram-negativeactivitywithnephrotoxicity头孢菌素类抗生素分为四代：第一代头孢菌素对G+菌有强抗菌活性，对G-菌弱，有肾毒性,Keyconcept4,.,Thesecondgenerationdrugsshowingsomewhatbetteractivityagainstgram-negativebacteriaandanaerobeswithlessnephrotoxicity.第二代头孢菌素与第一代头孢菌素相比对G-菌和厌氧菌有较强抗菌活性，肾毒性较第一代有所降低,Keyconcept5,.,Thethirdgenerationagentsprovidingmoreresistancetodegradationby-lactamases,lessactivityagainstgram-positiveorganismsandmuchmoreactivityagainstgramnegativebacteria,andlittlenephrotoxicity.第三代头孢菌素对-内酰胺酶的稳定性增加，对G+的作用降低，对G-菌的作用增强，对肾基本无毒性,Keyconcept6,.,Thefourthgenerationdrugsexhibitingaspectrumsimilartothethird,butwithfurtherincreasedstabilitytohydrolysisby-lactamases第四代头孢菌素与第三代头孢菌素抗菌谱基本相似，不易被-内酰胺酶水解,Keyconcept7,.,-lactamaseinhibitorssuchassulbactam,clavulanateandtazobactamareusedincombinationwith-lactam,inordertoincreasetheiractivityandextendtheirantibacterialspectrumagainst-lactamase-producingorganisms.-内酰胺酶抑制剂（如舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦）与-内酰胺类抗生素合用，可增强抗菌作用，扩大对产-内酰胺酶细菌的抗菌谱。,Keyconcept8,.,Bacterialresistanceagainstthe-lactamantibioticscontinuestoincreaseatahighrate.Mechanismsofresistanceincludenotonlyproductionof-lactamasesthatinactivatetheantibioticsbutalsoalterationsinpenicillin-bindingproteinsandtransportmechanismsthatfunctiontodecreasetheconcentrationofantibioticinthecellbyactiveefflux.-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加。耐药机制不仅包括产生灭活抗生素的-内酰胺酶，还包括青霉素结合蛋白的改变和通过药物外排增加而降低细菌细胞内的浓度的转运机制,Keyconcept9,.,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素分类(1)典型的-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类(2)非典型的-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,.,-内酰胺类抗生素共同特点(1)化学结构中均含有-内酰胺环(2)作用机制：抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成(3)对G+菌、G菌、部分厌氧菌有作用(4)对G杆菌作用弱，因细胞壁粘肽少、外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低(5)抗菌活性强，是一种杀菌剂。对繁殖期的细胞作用强,对静止期的细菌作用弱(6)毒性低(7)适应证广，临床疗效好,.,Chemicalstructureof-lactam,.,-lactams,PBPs(transpeptidases),Peptidoglycansynthesis,transpeptidationreaction,breakdowncellwall,highosmoticpressure,isotonicenvironment,water,Mechanismofaction（1）,Inhibitionofbacterialcellwallpeptidoglycansynthesis,bacteria,.,-lactamalsoenhancetheactivityofthelyticenzymes(autolysin),resultinginlysisofbacteriainanisotonicenvironment.-内酰胺类增加细菌胞壁自溶酶活性，使细菌裂解死亡,Mechanismofaction（2）,.,-内酰胺类抗生素耐药机制,1.细菌生成-lactamase(1)金葡菌、嗜血杆菌和E.coli产生的-lactamase，只水解penicillins(2)铜绿假单胞菌和部分E.coli产生的-lactamase，能水解青霉素和头孢菌素类(3)碳青霉烯对penicillinase和头孢菌素酶稳定，但被含金属的-lactamase水解,.,2.药物对的PBPs的亲和力降低(1)不同的菌株，PBPs的结构不同导致对药物的亲和力不同(2)耐药菌株是通过产生新的PBPs，改变对药物的亲和力3.药物不能在作用部位达到有效浓度(1)孔道蛋白数量减少和变小(2)药物主动流出加强,.,Gram-negativebacteria,.,Section2青霉素类抗生素penicillins【药物分类classification】1.天然青霉素Naturalpenicillin:青霉素G2.半合成青霉素semisyntheticpenicillin,.,【半合成青霉素分类】口服(耐酸)不耐酶青霉素：青霉素V耐青霉素酶青霉素：甲氧西林(methicillin),苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin),双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)广谱青霉素：氨苄西林(ampicillin),羧苄西林(carbenicillin),磺苄西林(sulbenicillin)抗G-细菌青霉素：美西林(mecillinam),替莫西林(temocillin),.,青霉素G（penicillinG）,【抗菌谱】对大多数G+菌、G-菌、放线菌、螺旋体有强大抗菌作用。敏感菌如下：(1)G+球菌：葡萄球菌,溶血性球菌,肺炎球菌(2)G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、放线菌属(3)G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌(4)螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体、鼠咬热螺旋体,.,【临床应用】(1)G+球菌感染：溶血性链球菌、肺炎球菌敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌感染(2)G-球菌感染：脑膜炎双球菌、淋球菌感染(3)G+杆菌感染：白喉杆菌、破伤风杆菌(4)螺旋体病,.,【不良反应及其防治】1.局部刺激：肌注可产生局部疼痛、红肿、硬结。2.过敏反应：(1)一般过敏反应:如寻麻疹、发热、关节痛等。多在用药后1-2周出现。(2)过敏性休克:常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状。发生率5-10/10万，死亡率为休克者的10%。,.,(3)过敏性休克的防治措施:掌握适应症详细地询问过敏史，有过敏史者禁用皮肤敏感试验避免饥饿时注射,初次注射后观察30分钟抡救:肾上腺素:s.c.,i.m.,i.v.皮质激素其他支持疗法:O2,输液,.,【不良反应及其防治】3.赫氏反应（Herxheimerreaction）(1)定义：青霉素治疗螺旋体感染患者时出现症状加重的现象(2)表现：全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象(3)原因：青霉素杀死大量螺旋体释放蛋白引起的免疫反应。,.,(一)口服不耐酶青霉素青霉素V（phenoxymethylpenicillin）,【特点】(1)抗菌谱与青霉素相同，但抗菌力不及青霉素(2)吸收个体差异大，且给药剂量有限；(3)耐酸(4)临床应用于G+球菌轻度感染，也可用于风湿热的预防,半合成青霉素,抗菌机制、不良反应及防治同青霉素G，并有交叉过敏反应。,.,（二）耐酶青霉素,甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,双氯西林,氟氯西林【特点】(1)化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其-内酰胺环免受-内酰胺酶破坏(2)对产酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用(3)对非耐药菌：青霉素G,对G-菌无效(4)氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高(5)应用：耐药金葡菌感染,.,（三）广谱青霉素,氨苄西林(ampicillin),阿莫西林(amoxicillin)磺苄西林(sulbenicillin)【特点】对G-和G+菌均有杀菌作用抗菌谱与青霉素相似，对G-菌优于青霉素耐酸可口服不耐酶对耐酶金葡菌无效【应用】氨苄西林：伤寒、副伤寒G-杆菌引起的肺、尿路感染等感染,.,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素,羧苄西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)【特点】对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)具有强大的抗菌作用。羧苄西林与庆大霉素有协同作用，但不能混合注射，以防药效降低与-内酰胺酶抑制剂组成的复方对各种产酶菌有效,.,（五）抗G-杆菌青霉素,美西林(mecillinam),替莫西林(temocillin)【特点】1.窄谱抗生素，作用于G-杆菌2.主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染3.严重的G-杆菌感染必须合用其他抗生素,.,【头孢菌素与青霉素比较特点】1.对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高2.抗菌谱比青霉素类广3.抗菌作用强4.过敏反应少5.毒性小,Section3头孢菌素类抗生素Cephalosporins,.,头孢菌素类抗生素化学结构,.,第一代头孢菌素,主要药物头孢羟氨苄(cefadroxil)头孢唑啉(cefazolin)头孢氨苄(cephalexin)头孢噻吩(cephalothin)头孢匹林(cephapirin)头孢拉啶(cephradine),.,【特点】1.对G+球菌敏感(肺炎球菌,链球菌,葡萄球菌)，不敏感MRSA(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)2.对G-杆菌弱于第二、三代3.对金葡菌产生的-内酰胺酶的稳定性；对G-菌产生的-内酰胺酶不稳定4.铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效5.较强的肾毒性,.,【临床应用】1.注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染2.口服剂用于敏感的G+菌和G-菌引起轻度感染和部分中度感染【不良反应】1.与青霉素有交叉过敏反应2.肾脏毒性：大剂量使用肾功能障碍,.,第二代头孢菌素,【特点】1.第二代头孢菌素与第一代头孢菌素抗菌作用相仿2.对G+菌较第一代弱，对G-菌有较强的作用3.对多数-内酰胺酶稳定4.对铜绿假单胞菌作用仍较差5.肾脏毒性比第一代头孢菌素低,.,【代表药物】头孢克洛(cefaclor),头孢孟多(cefamandole)头孢尼西(cefonicid),头孢呋新(cefuroxime)头孢雷特(ceforamide)【临床应用】1.敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染2.大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗,第二代头孢菌素,.,第三代头孢菌素,【特点】1.对G-杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素，对G+作用弱于第一、第二代头孢菌素2.对G-菌产生-内酰胺酶高度稳定3.对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用4.对肾基本无毒性5.很强的组织穿透力,.,【代表药物】头孢哌酮(cefoperazone),头孢噻肟(cefotaxime)头孢他定(ceftazidime),头孢唑肟(ceftizoxine)头孢曲松(ceftriaxone),头孢克肟(cefixime)头孢地嗪(cefodizime)【临床应用】1.治疗重症耐药菌感染或以G-杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和G+菌的混合感染2.呼吸道,泌尿道,胃肠道,胆道,胸腔,腹腔,盆腔,皮肤软组织等部位的重症感染,第三代头孢菌素,.,第四代头孢菌素,【特点】1.对-内酰胺酶高度稳定2.对大肠杆菌、金葡菌作用超过第三代头孢菌素3.对铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性【代表药物】头孢吡肟(cefepime)、头孢匹罗(cefpirome)【临床应用】用于对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌重症感染,.,第一代头孢菌素头孢羟氨苄(cefadroxil),头孢唑啉(cefazolin)头孢氨苄(cephalexin),头孢噻吩(cephalothin)头孢匹林(cephapirin),头孢拉啶(cephradine)第二代头孢菌素头孢克洛(cefaclor),头孢孟多(cefamandole)头孢尼西(cefonicid),头孢呋新(cefuroxime)头孢雷特(ceforamide)第三代头孢菌素头孢哌酮(cefoperazone),头孢噻肟(cefotaxime)头孢他定(ceftazidime),头孢唑肟(ceftizoxine)头孢曲松(ceftriaxone),头孢克肟(cefixime)头孢地嗪(cefodizime)第四代头孢菌素头孢吡肟(cefepime),头孢匹罗(cefpirome),.,Comparisionoffourgenerationcephalosporins,.,【临床应用】第一代头孢菌素1.注射剂:G+菌,G-菌中度感染和部分敏感菌引起的严重感染2.口服剂:敏感的G+菌,G-菌轻度和部分中度感染第二代头孢菌素1.G-等敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染2.大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗第三代头孢菌素1.治疗重症耐药菌感染或以G-杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和G+菌的混合感染2.呼吸道,泌尿道,胃肠道,胆道,胸腔,腹腔,盆腔,皮肤软组织等部位的重症感染第四代头孢菌素1.用于对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌重症感染,.,Section4其他-内酰胺类抗生素,.,一、碳青霉烯类（carbapenems）【代表药物】亚胺培南（imipenem）美罗培南（meropenem）硫霉素（thienamycin）帕尼培南（p