第17章 甾类激素药物

.,第十七章甾体及其苷类,.,第一节概述,甾体化合物是天然广泛存在的一类化学成分，种类很多，包括动植物甾醇（也称固醇）、胆酸、维生素D、动物激素、肾上腺皮质激素、植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等。虽然这些成分来源不同、生理活性不同，但它们的化学结构中都具有甾体母核-环戊烷骈多氢菲。这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起着重要的作用。,.,激素（Hormone，荷尔蒙）-是人体内各种内分泌腺所分泌的一种生物活性物质。激素作用于特定的称为靶器官的组织、细胞上而发挥作用。如果激素分泌出现平衡失调，可使人体发生病变，如甲亢、糖尿病等。,一般，激素类的抗炎作用强，但存在水钠潴留，变虚胖，感染危险，骨质疏松等副作用。非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险。激素是否对人体有害，很多人认为，使用激素可以提高人的免疫力，用药期间人体外貌会发生一些变化，如满月脸、水牛肩，但停药后半年或一年能够恢复，不妨碍使用激素类药物。,.,一、甾体的定义,甾体说的就是类固醇类物质（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，通常指这一类的激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。,1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基。C17位有侧链。,各种名字以“松”结尾的药物，具有一定的抗炎作用。,.,甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子,分子相对质量为300Da左右,可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内.每种类型的甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合,形成激素-受体复合物,并能穿过核孔进入细胞核内,激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变,提高了受体与DNA的结合能力,激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达.受体与DNA序列的结合已得到实验证实,结合序列是受体依赖的转录增强子,这种结合可增加某些相邻基因的转录水平.,甾类激素作用机制,.,甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段:直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段,发生迅速;初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应,对初级反应起放大作用.如果蝇注射蜕皮激素后仅510min便可诱导唾腺染色体上6个部位的RNA转录,再过一段时间至少有100个部位合成RNA,致使大量合成次级反应所特有的蛋白质产物.这类激素作用通常表现为如影响细胞分化等长期的生物学效应.甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子,其受体位于细胞核内,作用机理与甾类激素相同.也有个别的亲脂性小分子,如前列腺素,其受体在细胞膜上.,.,二、研究进展,1903-1932年，甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的碳架结构。1928-1960年，动物激素的发现和工业生产。1960-80年代末，避孕药物的合成及其应用与昆虫激素的发现。,三、基本结构和分类,在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合成苷。而C17侧链有显著差别，根据C17侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。,.,.,C21甾类（侧链为羟甲基衍生物）强心苷类（侧链为不饱和内酯环）甾体皂苷类（侧链为含氧螺杂环）,.,1大都是结晶形化合物；一般亲脂性较强（分子中往往存在酯键）。可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中，不溶于水；C21甾苷类水溶性增大。,四理化性质,由于C21甾苷类分子中2-去氧糖的存在，故存在Kellerkiliani颜色反应（强心苷类颜色反应）C21甾苷类溶于含少量Fe3+(Fecl3或Fe2(SO4)3)的冰醋酸，沿管壁滴加浓H2SO4,界面及醋酸层颜色变化（蓝、蓝绿色）,苷元不同而不同,2具甾体化合物的颜色反应。,.,氢化可的松是常用一种肾上腺皮质激素,化学名：11，17a，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11，17a，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）,第二节氢化可的松的生产工艺简介,.,性质,氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212222C，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）,药理性质,糖皮质激素药物，临床上做抗炎药，也有保钠排钾作用，主要用于抢救危重中的毒性感染。,.,临床用途,1、抗炎作用2、免疫抑制作用3、抗毒素作用4、抗休克作用5、血液与造血系统作用6、中枢神经系统作用,1、医源性肾上腺皮质功能亢进2、诱发或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌4、诱发胰腺炎或脂肪肝5、反跳现象,不良反应,.,第三节制备,环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂的结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成氢化可的松需要经过30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生产价值。从天然产物中获得具有上述甾体基本骨架的化合原料，再经过化学方法进行结构改造而得。,.,生产工艺路线,以薯芋皂素为开始原料经双稀醇酮醋酸酯、16a-17a-环氧黄体酮，17a-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制备氢化可的松。,薯芋皂素,氧化水解,双稀醇酮醋酸酯,.,生产工艺路线,（一）5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备（二）16a，17a-环氧黄体酮的制备。（三）17a-羟基黄体酮的制备。（四）4-孕甾烯-17a，21-二醇-3，20-二酮的制备。（五）氢化可的松的制备。,.,（一）5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备,加压消除开环反应氧化开环反应水解-1，4-消除反应,.,工艺,将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，1995200C，反应50分钟，反应完成后，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却到5C以下，投入预先配制的氧化剂，有铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在6070C保温反应20分钟，加热到9095C，冷却后，加水稀释。,用环己烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带出环己烷再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤、干燥，得双稀醇酮醋酸酯精品。,.,（二）16a，17a-环氧黄体酮的制备。,Oppenauer,Oppenauer氧化,仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下，氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙醇。,.,（二）16a，17a-环氧黄体酮的制备。,H2O2,双稀醇酮醋酸酯,环氧黄体酮,.,工艺,加入双稀醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，同氮气，搅拌下滴加20%NaOH液，30C反应，降温到222C，慢慢加入H2O2，控制温度30C以下，加毕，反应8hr，当环氧化物熔点在184C以上时，即为反应终点，静置、析出。,用焦亚硫酸中和反应液到pH78，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5hr，冷却到100C以下，加入20%NaOH液，用乙醇精制，甩滤，将滤饼过筛、粉碎、干燥的环氧黄体酮。,.,反应条件,1、H2O2要控制温度30C以下2、环氧化反应在碱性介质中进行。3、Oppenauer反应在无水条件下进行。,.,（三）17a-羟基黄体酮的制备。,HBr,环氧黄体酮,16-Br-17a羟基黄体酮开环反应,17a-羟基黄体酮氢解除溴,.,工艺,将氢溴酸预冷到15C，加入环氧黄体酮，温度不超过2426C，反应1.5hr，将反应物倾倒如水中，静置过滤，得16-Br-17a羟基黄体酮，使其溶解于乙醇中，加入冰醋酸及Ni（镍），通入氢气，于3436C滴加醋酸铵-吡啶溶液。,于3436C滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽Br，停止通氢气，加热到6568C保温15min，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥可的17a-羟基黄体酮的制备。,.,反应条件,1、氢溴酸的控制（小于或等于0.5%)，防止C-4双键加成反应。2、Ni的活性控制。氢溴酸对镍是毒化剂。,（四）、4-孕甾烯-17a，21-二醇-3，20-二酮的制备。,I2Cao,17a-羟基-21-碘黄体酮.碘代反应,醋酸化合物S酯化反应,.,工艺,加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量,搅拌下投入17a-羟基黄体酮,全溶解后加入氯化钙,搅拌至0C.将碘溶解于其余的2/3氯化钙-甲醇溶液中,慢慢滴入反应罐,保持02C,完毕,继续保温搅拌反映1.5hr.加入预冷至-10C氯化铵溶液,加入甲醇,搅拌均匀,减压浓缩至干,即为17a-羟基-21-碘黄体酮.,加入DMF总量的3/4,使其溶解，降温至10C，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到90C，继续保温搅拌反映0.5hr，冷却到-10C，过滤，用水洗涤，干燥得到醋酸化合物S。,.,反应条件,1、Ca（OH）2是催化剂，但粘稠，因此用氧化钙。2、碘化物遇热容易分解，因此要逐步升温。,.,氢化可的松的制备,犁头霉菌,醋酸化合物S,氢化可的松,.,工艺,1、将犁头霉菌在无菌条件下培养。2、将玉米浆、胶木膏、硫酸铵、葡萄糖及水胶乳发酵罐，搅拌，用NaOH调pH到5.76.3，加入0.3%的豆油。在120C灭菌0.5hr，通入无菌空气，降温到2728C,3、通入犁头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵2832hr。用NaOH调pH到5.56.0，投入醋酸化合物S乙醇溶液，