注射用头孢拉定与血尿.doc

注射用头孢拉定与血尿 头孢拉定，又称先锋六号、头孢菌素、先锋霉素、头孢环已烯等，为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。 1988年至2005年6月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关头孢拉定相关制剂的病例报告共1450余份，不良反应表现为血尿的病例报告达210余份，其中注射用头孢拉定为200余份（占97.63）。 注射用头孢拉定引起药物性血尿的特点：在年龄分布上，儿童占半数以上；大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过2周；静脉给药导致血尿的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；发生血尿的同时，部分伴有肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。 典型病例：患儿因上呼吸道感染，静脉滴注头孢拉定1.0g，约3小时后，患儿小便呈红色，无其他不适。送检尿常规：潜血呈+，红细胞满视野。停用头孢拉定，给予维生素C、安甲苯酸静推，口服强的松、安络血，3日后，尿常规恢复正常。 鉴于头孢拉定相关制剂可导致血尿，血尿的发生与患者年龄（儿童易发）、药物剂量、浓度、给药速度、药物配伍等因素有关。故提醒临床医生，尤其儿科医生要合理、规范用药，严格掌握用药及静脉用药指征。用药时注意给药浓度、速度、分次给药等，注意药物之间的配伍禁忌，监测尿常规、肾功能。一旦发生血尿应立即停药，避免再用同类或易致肾损害的药物，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗生素的教育与宣传。家药品监督管理局二三年四月一日甘露聚糖肽注射剂甘露聚糖肽注射剂是第三期通报涉及的品种，国家食品药品监督管理局分别于2003年1月24日、2003年4月11日发出“关于甘露聚糖肽注射剂使用问题的通知”和“关于修订甘露聚糖肽注射剂说明书的通知”，通知内容如下：关于甘露聚糖肽注射剂使用问题的通知国药监安200324号各省、自治区、直辖市药品监督管理局：甘露聚糖肽注射液，曾用名为多抗甲素，目前作为免疫增强剂应用于临床。2002年12月湖南省药品监督管理局向我局报告了关于甘露聚糖肽注射液在该省临床使用中致患者死亡的有关情况。国家 药品不良反应监测中心对2002年7月以来收到的甘露聚糖肽注射液发生严重不良反应病例进行了综合分析并组织有关专家讨论。我局认为，专家会分析甘露聚糖肽注射液引起死亡的原因主要与B型不良反应有关的意见是客观的。虽然此类反应发生较少，但后果严重甚至致死，应引起高度重视。为把重复发生此类严重不良反应的可能性降到最低，特对甘露聚糖肽注射剂使用问题通知如下：一、请医务人员严格按说明书用药，加强用药后观察，随时做好异常情况的诊断和处理。甘露聚糖肽注射剂的严重不良反应已列入药品不良反应信息通报(第三期)，已向社会发布。二、甘露聚糖肽注射剂生产企业应严格规范药品说明书和药品宣传行为，正确指导合理用药，密切跟踪药品不良反应发生情况，发现新的或严重不良反应的应立即按要求报告。三、请各省、自治区、直辖市药品监督管理局通知辖区内有关单位做好该药品的合理使用。国家药品监督管理局二三年一月二十四日关于修订甘露聚糖肽注射剂说明书的通知国食药监注200314号各省、自治区、直辖市药品监督管理局：甘露聚糖肽注射剂(曾用名：多抗甲素)近来发生了严重的不良反应，我局于2003年1月24日发布了关于甘露聚糖肽注射剂使用问题的通知(国药监安200324号)，要求相关药品生产企业严格规范药品说明书，正确指导用药，并密切跟踪药品不良反应发生情况。为确保该药品的安全使用，我局组织召开了修订甘露聚糖肽注射剂说明书的专家会议，并组织召开了甘露聚糖肽注射剂生产企业参加的说明书修订会议，广泛听取了各方面的意见。经研究，提出了对甘露聚糖肽注射剂说明书的修订意见 (见附件)，现将有关事宜通知如下：一、所有生产甘露聚糖肽注射剂的药品生产企业均应按照药品注册管理办法(暂行)中药品补充申请的要求提出修订说明书的申请，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局审批后报我局备案。二、药理毒理、适应症、不良反应、禁忌、注意事项等必须按照修订意见书写，用法用量等仍按照原批准说明书的内容书写。三、补充申请经省、自治区、直辖市药品监督管理局批准后即可执行。自批准之日起，新出厂的药品必须使用修订的说明书。四、药品生产企业应当尽快对已出厂药品的说明书予以更换。由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。附件：甘露聚糖肽注射剂说明书修订意见国家食品药品监督管理局 二三年四月十一日附件：甘露聚糖肽注射剂说明书修订意见一、药理毒理本品能在体外抑制S-180，艾氏腹水癌和人舌麟状细胞癌Tca8113等细胞株的DNA和RNA6的合成葡萄糖代谢。动物体内能抑制艾氏腹水癌和S-180肉瘤、HePA肝癌腹水瘤的生长（抑瘤率63%），能提升外周白细胞，增强网状内皮系统吞噬功能，活化巨噬细胞及淋巴细胞，诱导胸腺淋巴细胞产生活性物质，改善和增加机体免疫功能和应激能力。二、适应症用于恶性肿瘤放、化疗中改善免疫功能低下的辅助治疗。三、不良反应1、过敏反应：瘙痒、皮疹、红斑、风团、寒战、发烧，严重时可引起过敏性休克。2、呼吸系统：胸闷、呼吸困难，有发生呼吸骤停的报告。3、注射局部：疼痛。四、禁忌对本品过敏者、风湿性心脏病、支气管哮喘、气管炎患者禁用，高敏体质者禁用。五、注意事项本品有因过敏反应以及因呼吸骤停而死亡的报告，本品应在医生严密监护并有抢救措施的条件下使用，一旦出现过敏反应有关症状，应立即停药，并给予对症及抗过敏治疗。六、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年患者用药、药物相互作用和药物过量均修订为“尚不明确”。七、删去药代动力学项。含马兜铃酸中药含马兜铃酸中药是第六期通报涉及的品种，国家食品药品监督管理局于2004年8月5日发出“关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知”，对含马兜铃酸中药加强了管理。通知内容如下：关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知国食药监注2004379号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为保证人民群众用药安全，根据对含马兜铃酸药材及其制剂不良反应的报道以及毒副作用研究和结果的分析,决定加强对含马兜铃酸药材及其制剂的监督管理，现将有关事宜通知如下：一、取消广防己（马兜铃科植物广防己Aristolochia fangchi Y.C.Wu ex L.D.Chou et S.M.Hwang的干燥根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有广防己的中成药品种应于2004年9月30日前将处方中的广防己替换为中国药典2000年版一部收载的防己（防己科植物粉防己Stephania tetrandra S.Moore的干燥根）。二、取消青木香（马兜铃科植物马兜铃Aristolochia debilis Sieb.et Zucc.的干燥根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有青木香的中成药品种应于 2004年9月30日前将处方中的青木香替换为中国药典2000年版一部收载的土木香（仅限于以菊科植物土木香Inula helenium L.的干燥根替换）。三、替换后的中成药品种涉及原质量标准需要修订的，应将修订后的质量标准经省级食品药品监督管理部门审核后报国家食品药品监督管理局药品注册司，同时抄送国家药典委员会。四、各省级食品药品监督管理部门应通知辖区内药品生产、经营和使用单位，含广防己、青木香的中药制剂必须严格按处方药管理，凭医师处方购买，在医师指导下使用，并定期检查肾功能，如发现肾功能异常应立即停药，并明确儿童及老年人慎用，孕妇、婴幼儿及肾功能不全者禁用。五、各省级食品药品监督管理部门应对本辖区内生产的含广防己、青木香的中成药品种的处方替换情况进行监督检查，并于2004年10月31日前将检查结果报国家食品药品监督管理局药品注册司。凡2004年9月30日以后生产的中成药中仍含有广防己、青木香的，一律按假药查处。六、凡含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂（品种名单见附件）严格按处方药管理，已作为非处方药管理的肺安片、朱砂莲胶囊、复方拳参片现按处方药管理，在零售药店购买必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按批准的功能主治服用。药品零售企业未凭处方销售含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂的，一律依法查处。七、处方中含有马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂生产单位必须于2004年9月30日前在药品标签和说明书的【注意事项】项下统一增加以下内容：“（1）本品含药材，该药材含马兜铃酸，马兜铃酸可引起肾脏损害等不良反应。（2）本品为处方药，必须凭医师处方购买，在医师指导下使用，并定期检查肾功能，如发现肾功能异常应立即停药。（3）儿童及老年人慎用，孕妇、婴幼儿及肾功能不全者禁用”。对于原药品标签和说明书中没有标注【注意事项】项的，应增加【注意事项】项及上述内容，未按规定加注上述内容的，一律依法查处。八、鼓励马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等药材代用品的研究，申请使用上述药材代用品的制剂应当根据药品注册管理办法的规定按照补充申请办理。九、暂停受理含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等4种药材的中成药的中药品种保护申请和已有国家标准药品的注册申请，暂停受理含上述4种药材制剂的新药注册申请。抗艾滋病病毒和用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药以及治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药等特殊情况除外。请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门及时将本通知内容通知辖区内有关药品研制、生产、经营和使用单位遵照执行。附件：含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲4种药材的中成药品种名单警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血资料来源 :医 学 教 育网 葛根素注射剂主要成份为葛根素，其化学名称为：8-D-葡萄吡喃糖-4，7-二羟基异黄酮。葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。经检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日，我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准文号。2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了通报。2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例（不良反应发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，不良反应发生时间为2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发出后）。1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%），具体情况见表1。以上数据可以看出，葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出。 资料来源 :医 学 教 育网 表1葛根素注射剂涉及急性血管内溶血和死亡病例报告情况ADR发生时间ADR报告总数死亡总数急性血管内溶血例数溶血引起死亡例数（年） （例） （例） （例）（例）200325436220045092722005上半年 243654 合计1006 11 188注：表中数据截止时间为2005年7月5日（以国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中接收时间计）（一）急性血管内溶血病例情况分析1.报告来源18例病例报告均来自医疗机构，其中来自北京地区6例，广州、湖南、浙江地区各2例；河北、江苏、青海、广西、上海和辽宁地区各1例。2患者情况女性7例，男性11例；平均年龄7310.2岁。3.原患疾病原患疾病多为冠心病、高血压和脑梗塞后遗症等。4.用法用量用法用量均符合说明书相关要求。每天一次，静脉滴注，日剂量为0.2-0.5g。用药时间为2-3天的3例（2例注明为第二次用药），8-15天的15例。2例报告注明与参麦注射液合并使用。5.不良反应情况（1）临床表现为寒战、发热、腰痛、腹痛、黄疸和尿色改变（严重者呈酱油色）。（2）不良反应结果：治愈3例，好转7例，死亡8例。6.急性血管内溶血导致死亡病例的基本情况共8例，女性3例，男性5例；平均年龄716岁。均按照说明书使用，用药时间为2-12天，平均用药时间83.4天，其中用药2-3天2例（均注明为二次用药），8-12天6例。（二）急性血管内溶血反应特点分析综合现有资料，提示葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反应有以下特点：（1）发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，可危及生命；临床表现：寒战、发热、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变；发病时间：初次用药者在持续用药1-2周左右出现，再次用药者，发病时间明显缩短，2-3天即可出现。（2）葛根素注射剂引起的急性血管内溶血的预后与诊断、治疗的及时与否有很大关系，早期即可出现尿色的改变，密切监测尿胆红素、尿血网织红细胞、血红蛋白，尤其是尿胆红素和网织红细胞值的变化可以及早发现。（3）目前研究结果初步确定葛根素注射剂引起的血管内溶血为型变态反应。（三）提示与建议临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并在用药过程中密切监测其不良反应的发生。急性血管内溶血的预后与诊断、治疗及时与否有关，故建议医生在用药过程中仔细询问患者尿色变化，并定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规，一旦患者出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状立即停药。对本药过敏或过敏体质者禁用，老年人慎用。建议相关企业对照“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”中有关要求，检查本企业的落实情况；开展葛根素注射剂此类不良反应发生机制的深入研究；综合评价该品种的风险/效益；及时将研究结果告知相关监管部门。注：以上的18例急性血管内溶血病例报告涉及企业和生产批号无集中现象。建议相关企业密切跟踪本企业的产品，收集、检索自身产品的不良反应情况。 第三期药品不良反应信息通报相关内容 葛根素注射液的不良反应葛根素注射液的化学名为4,7-二羟基8-D葡萄糖基异黄酮，具有活血化瘀、改善微循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于扩张血管。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关本品的可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏反应，其中皮疹47例、过敏性哮喘1例、全身性过敏反应包括过敏性休克7例，此外还有葛根素注射液引起的溶血性贫血8例，其中1例死亡。典型病例如下：一男性患者，72岁，因脑动脉硬化、脑梗塞于1999年1月11日入院治疗。12日开始给予葛根素注射液500mg，每日1次，静脉点滴。1月23日停药3天。1月26日继续给药，用法用量同前。从2月2日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。查体：皮肤、巩膜黄染，肝脾未触及；2月3日急查肝功示T-Bil(总胆红素)36.5mol/L，I-Bil(间接胆红素)30.5mol/L，TBA（总胆酸）15mol/L；血常规：RBC2.111012/L，Hb(血红蛋白)73g/L。考虑药物引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，口服碳酸氢钠，并嘱多饮水，患者症状渐改善。2月24日（停药3周后）复查血常规：RBC3.361012/L，Hb125g/L；肝功能检查正常。鉴于静脉输注葛根素注射液可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员严格掌握适应症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。对老年体弱患者，应注意血常规、肝、肾功能等方面的监测，并注意疗程不宜过长。北京地区葛根素注射剂引发急性溶血相关因素分析摘要第三期通报发布前后，北京中心在北京地区开展了“葛根素注射剂不良反应及影响因素分析”的课题研究，此项研究采用了前瞻性队列研究的方法，在研究期间（2002年9月10日至2003年2月28日）收集到溶血性贫血不良反应病例7例。随后，北京中心对该 7例报告及课题研究前后发生的3例急性溶血病例报告进行了综合分析，分析结果如下：1、10例急性血管内溶血病例基本情况分析：原患疾病全部为心脑血管疾病，其中合并糖尿病3例，颈腰椎病变2例，肺部感染2例（其中1例合并肾功能不全），结肠癌术后1例。年龄5380岁平均67.9岁。其中男性6例，女性4例。既往有过敏史4例（其中1例曾怀疑是葛根素引起溶血性反应）。剂量范围每天300600mg，10例中再次用药者5例，有合并用药者9例，平均用药时间为11.6天。2、临床特点2.1葛根素注射剂引发溶血性贫血为型变态反应本组病例提示初次用药发生反应者平均疗程超过10天以上，二次用药部分患者为用药当日即刻（10-30min）发生反应，部分为用药6-7日后发生，符合变态反应初次致敏，二次用药迅速激发或抗体累计达到一定数量后突发的规律。通过血液免疫学体外药物模拟抗球蛋白试验检测到患者红细胞膜上的免疫复合物和/或血清中的抗葛根素抗体和能活化补体的药物免疫性抗体。本组中4例急性期病例检测到抗葛根素药物性抗体，2例追踪调查病例（分别为用药后67天和72天取血）检测到可活化补体的葛根素药物性抗体,另有4例未做特异性抗体检测。本研究结果提示葛根素注射液致溶血性贫血不良反应属于型变态反应。2.2葛根素注射剂引发急性溶血性贫血的临床特点本组典型病例临床症状为发冷、发热、寒战、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变，严重病例最初症状为腹痛或腹泻；而亚临床型病例则无任何临床不适，仅有相关实验指标异常。本组中既往有过敏史者4例，二次用药者为5例，其中3例死亡病例有既往过敏史和二次用药者各占2例，提示溶血反应的发生与使用药品的品种、批次或剂量相关性不大，但与既往过敏史和二次用药关系密切。2.3急性溶血性贫血致死性结局多数可以避免本组病例可以清晰看到无论是初次使用还是再次用药患者，只要做到用药期间严密观察患者尿色变化，及时监测血Hb、RBC、Ret和尿常规（包括尿潜血），即能发现早期溶血反应病例。轻型或亚临床型病例只需停药即可自行恢复，典型临床病例需及时给予抗过敏、保护肝、肾功能和维持水电解质平衡等治疗；严重病例需采取大剂量激素、血液透析等措施。而致死性结局的发生多与溶血反应已然发生临床未能及时识别有关，本组3例死亡病例均是溶血反应发生2-3天后，甚至在患者死亡当日才停用葛根素，此时已失去最佳抢救时机。因此，早期诊断可避免不可逆结局的发生。国家药品不良反应监测中心发布的第11期药品不良反应信息通报，公布了阿昔洛韦、利巴韦林、加替沙星的不良反应。专家同时指出，任何药物都可能会有不良反应，患者在使用时要了解并加以注意。阿昔洛韦与急性肾功能衰竭北京大学人民医院皮肤科主任张建中教授介绍，阿昔洛韦，别名无环鸟苷，是第二代核苷类广谱抗病毒药，临床上用于治疗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、免疫缺陷者水痘病毒感染的一线药物，效果不错。常见的不良反应为恶心、呕吐等。如果药物用量过高、给药过快，会引起急性肾功能衰竭等。所以，急性或慢性肾功能不全的患者不宜使用阿昔洛韦、应避免与肾毒性药物（如甲氧西林、四环素类抗生素等）配伍使用，用药期间监测尿常规和肾功能。目前临床医生已经对阿昔洛韦的使用积累了较丰富的经验，可以通过控制药物用量和给药速度来避免不良反应，只要患者严格遵照医嘱，应该不会有太大问题。利巴韦林的生殖毒性“利巴韦林也是核苷类抗病毒药物，适用于病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。而且，利巴韦林与干扰素联合用药，是治疗丙肝的国际金标准。”北京佑安医院肝内科主任医师陈新