基因遗传学八讲(1) - 解开生命密码的神奇钥匙：基因遗传学的演进史.docx

本文来自 第九阅览室 http:/9图片来源：Roberto BrosanGetty Images撰文林欣怡生命科学领域中两大支柱可说即是演化与遗传，演化是生命科学领域最初也最重要的概念，因此CASE探索基础科学讲座第一期即是以达尔文的演化论作为母题，详尽深入地演绎了当代演化学科中的各个面向。而到了CASE讲座的第八期，回到生命科学领域，首要想推介的主题便是另一个“台柱”：遗传学。遗传学从19世纪发展以来，到了20世纪后半期，随着DNA蛋白等研究，渐渐有被分子生物学取而代之的味道，然而遗传学根本叩问的仍是“生命怎么发生？”，其中不能被取代的核心概念与主题在哪里？21世纪的遗传学研究有哪些仍然活力蓬勃的领域？本期CASE讲座特别敬邀台大医学院的杨伟勋教授担任策划人，邀请的所有讲师对于遗传基因学科有不同的专长研究，关于遗传、基因、医学演化、健康、临床表征等一连串的议题，从实验室到病房、从理论到临床的丰厚知识与经验，所有与会听众学子欲了解的相关知识，想必都可以从各讲师的演讲中汲取。杨伟勋教授在演讲一开始，便提出“遗传”与“造化”两相比照的概念，传达出他自遗传学及临床经验所感受到的更深远的意义：所有的生命表现型式，其实都是先天基因与后天环境复杂的交互作用，而后天的努力究竟能不能追上先天的影响、甚至突破先天的限制，正是希望提供大家思考的面向。作为CASE第八期的讲座的总策划，杨伟勋教授在第八期的第一场演讲“综观基因与遗传”中将先一一引介提点第八期各讲所聚焦的主题纲要，回顾19世纪到20初的遗传学科学研究，并带给大家有关遗传学的几个基本概念，轻松的在历史漫谈中让大家了解遗传学这门特别的学问所为何来，其精神面貌及演进历程轨迹。而有关于20世纪之后到今天的遗传学进展与新知，则将由后续各场讲座再慢慢添补血肉，深入介绍与不同学科领域相结合后的遗传学研究有哪些不同的研究进程、关注议题与学术成果。遗传：从概念到科学 遗传其实是人类很早就观察到的现象，中国自古以来就有“龙生龙，凤生凤”的说法，早在古希腊时期希腊哲人也曾探讨过优生学，讨论什么样的血统可能可以孕育出较优秀的下一代等等议题，不过都只限于概念性的讨论，并没有发展成系统性的科学。直到19世纪，孟德尔才创立了遗传学，建立了有条理、且可预测未来的关于遗传表现的理论。1865年孟德尔发表了两篇关于碗豆育种的研究论文，研究论文中已涵括了今日遗传学最基础的原理。在孟德尔的实验中，将豌豆的外在特征称为表现型(Phenotype)，并假设操控外在特征变异的因子是基因型(Genotype)，经由将不同纯种品系进行交叉混种的多重实验后，推出包括单型律、基因型中有影响力不同的显性与隐性基因等解释理论。孟德尔当时在没有科技设备及相关知识、理论背景的情形下，就针对实验提出了想像与解释，并藉由抽象的文字符号解析基因的运作，其贡献非常特殊而惊人。不过，该实验在1865年发表后并未引起注意，直到20世纪初才被许多科学家再度发现，并且重新进行相同的实验、得到相同结果后，孟德尔所描述的科学现象才被重新发现并且确立他遗传学之父的地位。孟德尔定律与科学精神 孟德尔在将纯种黄豌豆和纯种绿豌豆配种的过程中，发现奇特的现象：第一代的子代一律是黄豌豆，但是再将第一子代互相配种，却会有四分之一的第二子代是绿豌豆。孟德尔因此面临了一个根本性的问题：要怎么解释第一子代的同一性，以及第二子代的变异性？孟德尔因此推估认为控制豌豆颜色的基因应有两个，黄豌豆带有显性基因YY，绿豌豆则带有隐性基因yy，而在个体产生精子或卵子配子(Gamete)的时候，原本基因的两个对偶基因(allele)会进行减数分裂，只剩下其中一个Y或y，再随机组合，其子代的基因组合便有了YY、Yy、yy三种性状，又因为Y是显性基因，会主导外在颜色，所以只有全带绿豌豆yy隐性基因的第二子代会呈现绿色。孟德尔所提出基因减半的减数分裂理论，以解释豌豆配对的结果，完全是基于个人的直觉(因前无研究)。但后来经20世纪的科学家证明，一步步地印证孟德尔当时的推论相当精准，而他当时选择的豌豆性状也恰好都分布在不同的染色体上，因此才能产生如此完美的实验数字结果，协助他发现基因减数之谜。回溯科学史会发现，科学和实证精神固然是科学不可缺的一环，但有时科学也是靠着科学家面对问题时的直觉，才能忽然往前迈进一大步。从减数分裂到机率与统计一般而言，生物学科与数学的关联相当薄弱，但在遗传基因学上，因为减数分裂的基因现象，要谈遗传就一定要谈机率，在豌豆这样相对单纯的生物，其基因配对比例尚属单纯，但当同一性状由许多不同染色体与基因共同决定时，中间就有极复杂的配对与可能，需要以复杂的机率统计来进行计算，才能进一步讨论表现型跟基因型之间的相关度究竟有多高。因此遗传学可说是将数学引进生物学的一扇门，后来也因机率的特质引起统计学大师们对遗传基因的兴趣，进而投身遗传学研究，以统计的角度去推估遗传基因对人口学的影响，开创另一派崭新的人类遗传学（Population Genetics）。藉此例子，杨教授也鼓励与会学子要对学问保持多元的热情、兴趣与求知欲，千万不要有“我是学生物的，所以数学、化学不重要”这种想法，事实上不同学科知识之间透过“异业结盟”的方式，往往才能有新的进展，开创先河，进一步发光发热。科技进展：从基因到DAN定序虽然孟德尔靠着富科学精神的实验观察与个人直观推论出基因运作的逻辑，然而还是要等到显微镜的发明，才真正开启了后续对于孟德尔理论的证明，以及微生物学、细胞生物学、染色体等细胞学说的发展茁壮。遗传学的故事清楚地告诉了我们，除了科学家的直觉与才能，也需要靠科技的突破，才能促进一门学科真正的成形。有了显微镜之后，科学家终于可以真正看到动植物细胞的组成，并确定无论动植物，其最微小的单位都是细胞。有了细胞学说的基础之后，再加上孟德尔提出减数分裂概念，科学家于是开始实际观察染色体在细胞分裂时怎么进行，一步一步地证实孟德尔提出的理论确实非常接近实际的染色体与基因活动。Theodor Boveri和Walter Sutton经过观察性的研究后，在1902年提出染色体确实拥有孟德尔定律中称为遗传因子(hereditary factors)的物质。而直到1910年，Thomas Hunt Morgan于1910才以果蝇育种的研究真正建立了染色体遗传学说。Francis Galton则发现人类的可测量性状特征(measurable traits)确实是可遗传的，其学生Karl Pearson并进一步发展出生物测量遗传学(biometric genetics)，在研究人类性状与基因之间关系的时候，他们发现在人类这样复杂的动物与基因系统状况下，基因与性状之间的关系并非如豌豆那样一一对应，一个性状可能由许多不同的染色体与基因操控，而且也会受到后天环境的影响，因此首度提出了先天与后天的议题，打破了二元论的迷思。二分法在高等生物不太能适用，绝大部份的表现型都不是截然二分，而是连续性的特微(continuous trait)，如聪明愚笨、高矮等，都是连续的光谱，而不是非黑即白的选择题，并非孟德尔遗传学的二分法特征(dichotomous trait)所能涵盖。这也就是所谓“多基因”(Polygenic)的概念，人类的疾病与特征都受到多元的遗传基因影响，更有甚者，这些基因还会与后天的环境因素相互作用，在环境的影响下形成更多元的临床病症或特征。为了让大家了解后天环境对生物性征的影响，杨教授特别以喜马拉雅兔皮毛颜色的变换为例，解释环境因素（environmental factors）对表现型的影响，喜马拉雅兔皮毛的颜色会因随温度变低，而且出现局部黑毛化的现象，即使基因没有改变，外在的性征却从白毛变为黑毛，这个例子充分表现出基因与后天环境因素互相影响，才会决定最后表现型特征的特色。有趣的是，在实际观察细胞进行减数分裂，染色体遵循孟德尔之独立分配律(independent assortment)重新分配DNA的活动时，其精细的活动令人赞叹，而如此精细的活动，就是确保遗传多元性(genetic diversity)的关键。人类的染色体已经相当复杂，但染色体在减数分裂的过程中更会配对并交换DNA，不只是