02 第二章药物代谢动力学ppt课件

.,第二章药物代谢动力学,Pharmacokinetics,.,吸收、分布、代谢、排泄,.,3,Definition,.,第一节药物分子的跨膜转运,.,5,一、药物通过细胞膜的方式,.,酸性药(Acidicdrug):HAH+A碱性药(Alkalinedrug):BH+H+B(分子型),分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过,.,Ka=,pH=pKa+lg,10pH-pKa=,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,.,8,A+H+HA,HAH+A,AHA,10pH-pKa=,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2,酸性,=107-2=105,AHA,10pH-pKa=,=104-2=102,总量100001,总量101,.,载体转运(carrier-mediatedtransport)依赖细胞膜内特异性载体转运。特点：选择性(specificity)饱和性(saturation)竞争性(competition),.,（1）主动转运主动转运(activetransport)：是逆浓度梯度进行的载体转运方式。,特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体，有特异性（4）有饱和限速及竞争性抑制,.,（2）易化扩散易化扩散(facilitateddiffusion)：指顺浓度差的载体转运，不耗能。,特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）需要载体，有特异性,.,第二节药物的体内过程,.,游离型药物(分子状态),储存组织,代谢或/和排泄,分布,作用部位,体循环,结合型药,.,1.吸收(Absorption)：从给药部位进入血液循环的过程。,(1)口服给药(Oralingestion),吸收部位主要在小肠,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,.,15,GItractfactorsaffectingabsorption,胃酸stomachAcid,微生物群microflora,蠕动度motility,消化酶digestiveenzymes,稀释dilution,.,代谢,代谢,粪,全身血循环,肠壁,门静脉,首过消除(Firstpasseliminaiton),.,(2)呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2),(3)经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。,.,（4）舌下给药(sublingual)由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,.,(5)静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管,肌内注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,时间,血中药物浓度,.,2.分布(distribution)：药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程。,.,血浆蛋白结合率器官血流量组织亲和性体液的pH和药物解离度屏障,Factorsmodulatingdrugdistribution:,.,23,（1）血浆蛋白结合率,DP不能通过细胞膜可逆性（Reversibleequilibrium）非特异性和竞争性(Nonspecific个体差异,种属差异大；易受药物诱导或抑制。,.,32,4.排泄(Excretion)：,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,.,（1）经肾脏排泄肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。,.,肾小管分泌：近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。,.,肾小管重吸收肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。,.,（2）消化道排泄,.,38,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环,(Enterohepaticrecycling),Bileduct,.,（3）其他排泄途径通过唾液、泪液、汗液、乳汁、肺、头发、皮肤等排泄。如：利福平。,药物,药物,吸收,生物转化,代谢型,排泄,游离型药物,体循环,结合型药物,分布,作用部位,肝脏,胆囊,小肠,体,外,血管或,血管外,肠肝循环,.,第四节药物消除动力学,.,药物消除动力学是指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。,c为血药浓度，t为时间，Ke消除速率常数n=0时，零级动力学n=1时，一级动力学,.,一、一级消除动力学（定比消除）（first-ordereliminationkinetics）,血中药物消除速率(dc/dt)与血中药物浓度成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。,Ct=C0e-ktlgCt=lgC0-kt/2.303t=lg(C0/Ct)(2.303/k)Ct=C0/2时，t1/2=0.693/k,一级动力学的消除曲线,lgCt=lgC0-kt/2.303,Ct=C0e-kt,.,一级消除动力学的特点,（1）定比消除:血中药物消除速率与血中药物浓度成正比。（2）半衰期恒定:t1/2=0.693/k（3）按相同剂量、相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。（4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。,.,二、零级消除动力学（恒量消除）（zero-ordereliminationkinetics）,是指血中药物消除速率按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。,Ct=C0-KtCt=C0/2时，t1/2=0.5C0/K,零级动力学的消除曲线,Ct=C0-Kt,.,零级消除动力学的特点,（1）恒量消除；（2）t1/2不恒定：它与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，t1/2越长。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。,药物用量超过机体最大消除能力，机体按最大能力消除。Ct=C0-Kt,药物用量未超过机体最大消除能力，机体按恒定比例消除。Ct=C0e-kt,lgc,t,.,第五节体内药物的药量-时间关系,.,时量关系(time-concentrationrelationship)：是指血浆药物浓度(C)随时间(t)的改变而发生变化的规律。,时量曲线(time-concentrarioncurve),Cmax,MEC,MTC,Tpeak,效应持续时间,.,一、一次给药的药-时曲线下面积曲线下面积(areaundercurve)：药物时量曲线下面积。反映药物进入血液循环的总量。,.,二、多次给药的稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-stateconcentration,Css)或稳态浓度，也称坪水平(plateaulevel)。,F：生物利用度；D：给药剂量；：给药时间间隔,.,第六节药动学重要参数,.,一、消除半衰期消除半衰期(eliminationhalf-life,t1/2)通常是指血浆消除半衰期，它是指血浆药物浓度下降一半所需的时间。一级消除动力学：t1/2=0.693/k零级消除动力学：t1/2=0.5C0/k,药物与其在体内蓄积量和排泄的关系,.,二、清除率清除率(clearance,CL)：是指单位时间内能把多少毫升血中的某药全部清除。又称血浆清除率(plasmaclearance)。,.,三、表观分布容积表观分布容积apparentvolumeofdistribution,Vd是指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血药浓度在体内分布所需的体液容积。Vd可用L/kg表示。,.,意义：1、根据Vd值可估计药物在体内的分布情况：Vd5L表示药物基本分布于血浆；Vd10-20L表示药物主要分布于细胞外液；Vd40L表示药物分布于全身体液；Vd100L表示药物集中分布于某一组织器官。2、根据Vd值可从血药浓度计算出体内药物总量；或计算出要达到某一血浆有效浓度所需的给药量。,.,四、生物利用度生物利用度(bioavailability,F)：是指药物被机体吸收进入血液循环的相对数量和速度。即经任何途径给予