狼疮科室,系统性红斑狼疮的诊断治疗

系统性红斑狼疮Systemic Lupus Erythematosus(SLE),高冠民,Beach- SUNLIGHT EXPOSURE,旅行归来的烦恼,临床表现,皮肤粘膜表现骨骼肌肉系统呼吸系统心血管系统神经系统血液及造血系统 消化系统肾脏表现其它,脱发,口腔溃疡,盘状红斑,手红斑,Jaccouds 关节病,手指端血管炎,雷诺现象,肺损害,疣状心内膜炎(Libman-sacks Endocarditis),SLE脑病变,蛋白丢失性肠炎,尿液检查异常,GLOMERULAR INJURY,TUBULO-INTERSTITIALINJURY,NONSPEEIFICSEDIMENT,1,RED CELLS2,RED CELL CASTS3,PROTINURIA4,LIPIDURIA,1,EPITHELIAL CELLS & CAST2,PUS CAST3,GRANULAR CASTS4,WAXY CASTS,ARTERIOLARINJURY,URINE,URINE,URINE,BLOOD,kaleidoscope,狼疮肾炎的发生率,发病时 30%半 年 42.42 % 一 年 61.29 % 二 年 72.40 %,LN的病理学分型（2003，ISN）,型别 病理表现,I型 正常肾小球或轻微系膜性LN II型 系膜增生性LN III型 局灶性LN：A 活动性病变 A/C 活动性和慢性病变 C 慢性非活动性病变伴有肾小球硬化 IV型 弥漫性LN：亚型 （IV-S）LN IV-S（A） IV-S（A/C） IV-S（C） （IV-G）LN IV-G（A） IV-G（A/C） IV-G（C） V型 膜性LN VI型 严重硬化型LN：超过90%肾小球硬化,什么是系统性红斑狼疮,每一个人的心中都有一个狼疮，你心目中狼疮是什么样子，什么就是狼疮,到底什么是啊？,高嘉蒋近照,如何理解？,人类自身免疫病原型(prototype )是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,ARA：1971年制定 1982年修订 1997年修订 2009年修订（SLICC）；中国：1982年提出，1987年修订；日本：厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois标准；Stevens标准；Ropes标准；,SLE分类标准,SLE诊断标准(1982,ARA)颧颊部红斑盘状红斑光敏感口腔溃疡非侵蚀性关节炎蛋白尿或管形尿癫痫发作或精神症状胸膜炎或心包炎溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少或血小板减少抗或抗抗体阳性或细胞阳性或持续梅毒血清反应假阳性荧光抗核抗体阳性 符合以上项以上者可确立SLE诊断,LUPUS Butterfly,如狼似虎的疾病也有温柔的一面,50%的病人影响内脏 出现危及生命的表现,系统性红斑狼疮病程,早期或不符合标准的SLE病人,未分化结缔组织病与未分化狼疮,青中年易发展成系统性红斑狼疮老年人多为干燥综合症,系统性红斑狼疮的抗体,87,71,抗端粒酶抗体,95,5,PCNA抗体,75,20-40,磷脂抗体,40,15,SSB抗体,70,25-35,SSA抗体,87-94,50,U1-RNP抗体,50,30-80,组蛋白抗体,99,25,Sm抗体,92,85,核小体抗体,97,80,膜DNA抗体,95,70,抗dsDNA,80,99,抗核抗体(ANA),特异性(%),敏感性(%),抗体,狼疮肾炎的尿液指标,发现早期亚临床型狼疮肾炎、评价治疗效果、减少重复活检的机会IL-6 and IL-10 与疾病活动有关单核细胞趋化有关的MCP-1与狼疮肾炎活动有关中性粒细胞趋化有关的 IL-8对疾病的预测价值稍差,Autoimmun Rev. 2006 Jul;5(6):383-8. Epub 2005 Dec 9.,狼疮肾的治疗,为什么肾病风湿成了一家？肾脏受累是主要表现和影响愈后的重要因素循证医学的资料多来自于IV型狼疮肾炎为什么最佳的治疗会是风湿专业医生？多系统的表现需要多科协作治疗专科医师具有全科医师的思维,规范化治疗对SLE肾损害影响,治 疗 层 次,基因,诱因,感染 药物 光照 激素等,LE症状,发热 关节 皮肤 肾脏 心血管等,彻底治愈,祛除诱发因素加重因素,对症处理,发病机制,致病基因位点,抗炎与免疫抑制制剂等,糖皮质激素抗疟药 沙利度安甲氨蝶呤硫唑嘌呤环磷酰胺,霉芬酸脂环孢素A来氟米特FK506雷公藤多甙帕夫林,药物选择抗炎与免疫抑制制剂,Costimulatary signal,Antigenic singnal,APC,TCR,Ca2+ influx,CsA,FK506,ActivatedCalcineurin,NFAT,NFAT,P,IL-2Gene promoter,Steroid,IL-2,IL-2 receptor,Rapamycin,Cellcycle,G1,S,M,G2,AZA MMF,爱若华,T cell,NF-B,IBa,endotoxin,TNF,O -,r-ray,TNF IL TCR MHC ELAMVCAM Metaloproteinases,爱若华,治疗原则,延长生命,提高生活质量 控制狼疮活动,预防狼疮复发 防治伴发副作用,改善远期预后 效果/风险比 个体化 患者的经济教育情况,疾病的严重程度,合适的治疗建立在充分了解病情的基础上 Critical Elements of a Treatment Plan,活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效果及副作用的评价 Once the diagnosis of SLE is established,the severityAnd activity of the disease should be assessed regularly,Donato etc.Arthritis & Rhmatology,2002,219-222,病人主觉症状,（一）活动性评价各种评分方法=炎症=可逆性,查体和检查,治还是不治治的好不好,治 疗 时 机 的 把 握,目标治疗（treating to target）,临床完全缓解，就是没有炎症临床治疗要有个明确方向和目标的治疗理念：即疾病一旦确诊，就应该朝着完全缓解的目标进行诱导治疗，即使无法达到完全缓解，也应该尽量控制在低度活动状态，才能够防止疾病对机体的危害,When and how to withdraw immunosuppressives,疾病在临床和血清学均稳定，没有炎症的状态持续一到两年包括诱导治疗在内至少5年的疗程具有多个复发危险因素的患者完全停药较困难快速减量和突然停用常导致严重的复发，所以减药必须缓慢 1/3的患者适宜完全停药,Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 21,Number 6, June 2006, pp. 1465-1469(5),受累器官及其严重性决定治疗的力度用什么药？多大剂量？,（二）评价疾病的严重程度 -损伤指数评分,同病异治，异病同治,轻中度表现,1. SLE诊断明确或高度怀疑2. 病情轻度到中度活动3. 呈非致命性4. SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括a. 肾脏b. 皮肤c. 关节d. 血液系统e. 肺脏f. 心脏g. 消化系统h. 中枢神经系统,重型SLE表现(1),心脏：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压肺脏：肺动脉高压、肺出血肺炎、肺梗塞、肺萎缩（Shrinking lung）、肺间质纤维化血液系统：溶贫、粒细胞减少( 1,000/mm3 ) 血小板减少(50,000/mm3 )、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉/或动脉）,重型SLE表现(2),肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征消化系统：肠系膜血管炎、胰腺炎神经系统：抽搐、急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征皮肤：血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡肌肉： 肌炎全身： 高热 (非感染性，有衰竭表现）,狼疮危象,指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,（三）评价既往治疗的效果及副作用,合并疾病，个人、家庭及经济情况的循证依据,循证医学的科学实践给每一个病人目前最好最适合的治疗,用药的决策是基于患者的利益, 需要诚心诚意地( conscientiously ) 、明确地( explicitly)和明哲地( judiciously)运用现有的最佳证据。,Evidence-Based Medicine,慎重、准确和明智地应用当前所能获得的 最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。,如何循证,稀有性 SLE是少见病异质性 同一诊断表现各异雷同性 不同诊断表现相似,轻中度SLE的治疗1. 病人宣教a. 正确认识疾病b. 避免过多的紫外光暴露c. 避免过度疲劳d. 自我认识疾病活动的征象e. 配合治疗，遵从医嘱，定期随诊f.当自觉病情开始有活动迹象时，及时休息2. 必要时用NSAIDs3.局部用激素治疗皮疹(注意：脸部尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天） 4. 防紫外线用品 (最小日光保护指数15)5. 抗疟药治疗 (氯喹0.25 qd5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d) 6. 小剂量激素治疗 (泼尼松30mg/d),重型SLE的治疗,治疗包括：诱导缓解和维持治疗注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等诱导缓解期需要超过半年至1年,冲击治疗,危及生命的SLE: 弥漫增生性 LN CNS狼疮 严重血管炎 血小板减少性紫癜 重症浆膜炎 溶血性贫血等,两阶段治疗,诱导治疗,糖皮质激素囗服大剂量泼尼松 (60 mg/24 h) 8-12周大剂量甲基强的松龙“冲击”疗法,诱导治疗：细胞毒药物,环磷酰胺每月冲击疗法 (0.5-1.0g/m2 体表面积)甲基强的松龙和环磷酰胺联合冲击疗法其它药物：环孢素A硫唑嘌呤甲氨蝶呤霉酚酸酯等,PULSE & CONTROL,82.1%,31.6%,Control G.,Lupus Nephritis,Pulse G.,Good response,Poor response,慢性期: 维持治疗,泼尼松每天剂量应在5 到 15 mg隔日疗法细胞毒药物静脉CTX每月一次6到8个月，至每三个月一次维持二年,合适的治疗建立在充分了解病情的基础上 Critical Elements of a Treatment Plan,活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效果及副作用的评价 Once the diagnosis of SLE is established,the severityAnd activity of the disease should be assessed regularly,Donato etc.Arthritis & Rhmatology,2002,219-222,患病两年后复发更容易累及同一脏器,Rheumatology (Oxford). 2006 Mar;45(3):308-13. Epub 2005 Oct 25.,个人观点：青少年治疗力度应尽可能的强老年人用药尽可能保守，照样可以取得好结果初得病人治疗能强则强，病史较长病人能弱则弱吃夹生饭要小心小心吃中药的病人,SLE预后,不同时期LN病人的肾脏生存曲线(上海仁济医院风湿科),Log rank test P=0.0223,影响复发的因素,(i) 诱导阶段:单用激素较合用免疫抑制剂者高 (ii) 最初治疗的反应：部分缓解较完全缓解者高 (iii) 人口学因素：年轻患者、黑人和男性患者高(iv) 病理因素：活动性及慢性指数高者复发率高,Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 21,Number 6, June 2006, pp. 1465-1469(5),狼疮肾炎治疗的金标准药环磷酰胺治疗SLE的发展历程,尝试,标准化,探索,1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-,发展,环磷酰胺,CTX治疗SLE的发展历程,狼疮性肾炎的治疗方案,NIH方案环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6随后每 3个月重复1次，共2年强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010)Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年甲基强的松龙750 mg i.v. x 3强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 其他药物诱导 霉酚酸酯 (MMF) 、来氟米特、环孢素A、生物制剂、免疫吸附、大剂量丙球,65例SLE肌酐增加2倍的患者比率,长期CTX,短期CTX,甲强龙,小剂量CTX冲击的疗效评价,SLE患者初始激素剂量及激素减量时间,诱导剂量为体重为70kg女性每日的强的松剂量mg/日，IV=静脉，ND=不确定,Ad Hoc Working Group, A 50:3427,HCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效,对减低SLE患者心血管事件发生率有效,HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发,HCQ is an essential medication in SLE-JC. Piette,D DCruz 369:9569,羟氯喹可作为SLE的基础用药,血清学活动临床稳定的狼疮的治疗,New York University School of Medicine, Hospital for Joint Diseases Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11):3623-32. Comment on: Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11):3623-32.Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11):3378-80,a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.anti-dsDNA and C3a 可预测疾病活动，短疗程激素治疗可预防 SLE复发 154 例患者接受强的松及安慰剂治疗（ 30 mg/day for 2 weeks, 20 mg/day for 1 week, and 10 mg/day for 1 week.）90天内严重复发的患者有6例，均为安慰剂组 (P = 0.007). 活动指数升高、补体及抗体滴度升高者相似，大多发生在治疗一月后,狼疮诊治的回顾,异质性-诊治难点1950s -1970s: 激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环磷酰胺1975 -2000, 缺少新的治疗 2000-20005: 新的免疫抑制剂 生物制剂,生物制剂,针对免疫异常的不同过程的不同制剂影