镇痛药物合理使用ppt课件

,镇痛药物的合理使用,李正翔天津医科大学总医院2015年9月19日,.,2,非甾体抗炎镇痛药阿片类镇痛药钙离子调节镇痛药,组织损伤,细胞损伤,血栓素(如：血栓素A2),细胞膜磷脂,炎性刺激,花生烯酸,环氧化酶,前列腺素(如：前列腺素E2),前列环素(如：前列腺素I2),炎症、疼痛及其它,血凝固及其它,炎症的过程,非甾体抗炎镇痛药,粘膜保护,花生四烯酸,非甾体类抗炎药,抑制,激活,抑制,COX概念(1995),COX-1,炎性前列腺素,血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾),COX-2,抗炎镇痛作用,副作用,促发炎症,生理保护功能,内毒素；细胞因子有丝分裂原,.,5,COX的新发现与对其初步认识,WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393G400WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):11341140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):37853789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关,.,6,非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)的分类一（结构）,.,7,非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)的分类二（作用类型）,.,8,COX1抑制剂：多有影响肾功能，胃肠道反应，抑制血小板功能等副作用临床使用有很大的限制性;COX2抑制剂：无上述副作用，对呼吸、循环无抑制作用，但有心血管副作用特异性COX-2抑制剂：更有效地发挥抗炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不良反应。同时在围手术期应用不增加出血。但长期大剂量应用NSAIDs类药物会引起心血管和肾脏不良反应。,20世纪90年代，上市Cox2抑制剂塞莱昔布和罗非昔布。2004年9月1日，两药临床试验两药临床研究中出现明显高于对照组的严重心脑血管事件。罗非昔布，全球招回。2005年2月，FDA听证会上，同意塞莱昔布继续使用，但前提必须修改说明书。存在增加心脑血管及胃肠事件的风险。Source:新编药物学第十六版。,作用特点,评价选择性COX-2抑制剂的难度,1、由于两种COX相互制约而并存2、由于不同的COX和不同的抑制剂在各种不同的组织中的分布的差异，所以难以评价选择性抑制剂。3、体外细胞学研究怎样应用于人体的研究尚无经验。4、安全性方面，消化道不良反应已有动物模型。在心血管的不良反应尚无动物模型。5、目前只能依靠循证医学研究，但需要一段过程。若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID（尼美舒利等?）。,.,10,NSAIDs药物对COX-2抑制的选择性,Riendeau,D.,Percival,etal.JPharmacolExpTher.2001,296(2):558-66,.,11,依托昔布的代谢,本品在体内代谢完全-尿中药物含量不足1%-代谢产物无活性主要代谢途径是细胞色素P450(CYP)酶-CYP3A4在体内代谢中发挥主要作用(60%)-其余由体内多种CYP酶催化(1A2,2C9,2C19和2D6)红霉素呼气试验证明，肝脏CYP3A4活性无变化体外实验中，对体内CYP1A2,2C9,2C19,2D6,2E1,或3A4无抑制作用,.,12,依托昔布（安康信）镇痛疗效,痛风：安康信120mg=150mg吲哚美辛急慢性骨关节炎（OA）:安康信30mg=200mg塞来昔布安康信60mg=150mg双氯芬酸=1000mg萘普生,.,13,胃肠道不良反应传统NSAIDs主要不良反应,ClinicalTherapeutics,Volume21,Issue6,June1999,Pages992-1003,胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%,.,14,常见NASIDs药物药效比较（抑制环氧化酶）,.,15,塞来昔布镇痛疗效并不强于双氯芬酸,RA患者接受双氯芬酸150mg与塞来昔布400mg疗效对比,Lancet1999;354:210611,组间比较均无差异,除第16周，组间比较均无差异,关节肿胀数,关节疼痛数,对655例RA患者分别接受双氯芬酸150mg或塞来昔布400mg治疗。,塞来昔布双氯芬酸,.,16,帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸,酮咯酸组:n=25；帕瑞希布:n=25,MINERVAANESTESIOL2008;74:475-9,帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较,P0.05,.,17,研究表明：COX-1参与炎症与疼痛,已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）,.,18,COX-1参与病理过程证据,动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态,处理组,未处理组,各组n=8,Physiol.Res.2009,58:419-25,.,19,COX-1参与病理过程,疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2在第5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关,COX-1与实验性关节痛维持密切相关,蛋白相对含量,mRNA相对含量,各组n=8,实验组Vs对照组*P0.05，*P能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。拮抗麻醉性镇痛药的残余作用；对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状亦有明显逆转作用.对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。本身对正常人无药理活性及毒性；用于麻醉性镇痛药急性中毒的抢救手术后阿片类引起的中枢抑制的拮抗小剂量用于对阿片成瘾患者的诊断。镇痛药研究的重要工具药纳洛酮半衰期短，持续时间1.1h，需多次给药。纳曲酮（naltrexone）:只有口服制剂。,.,35,阿片类药物的受体作用特点比较,.,36,非甾体抗炎镇痛药阿片类镇痛药钙离子调节镇痛药,.,37,基于对慢性非癌性疼痛的治疗仍然缺乏理想的镇痛药物，急需开发基于疼痛机制的靶向镇痛药。电压门控性钙通道（VGCC）的改变是疼痛发生的重要分子基础。加巴喷丁、普瑞巴林,38,神经病理性疼痛发病机制,中枢神经系统损伤或疾病诱发的中枢敏化可导致神经病理性疼痛神经元异常兴奋导致大量钙离子内流，从而使得神经递质过度释放，,GaluzziKE.JAmOsteopathAssoc.2007(107)10Suppl6:ES39-48,正常神经元,过度兴奋神经元,电压门控性钙通道,突触内囊泡,传统镇痛药并非理想选择,阿片类药物,非甾体抗炎药(NSAIDs),神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。,神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。,徐建国，医师报.2009(20)WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80StephenC.Allen.Oncology2008(74)7682MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004,40,突触,神经递质,a2-d亚基,Ca2+通道,突触,突触,突触,神经递质,普瑞巴林,Ca2+通道,a2-d亚基,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-82,普瑞巴林与a2-d亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用,过度兴奋神经元,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,过度兴奋神经元,41,4）降低了突触后膜的兴奋性，进一步降低了神经纤维网络的兴奋性,普瑞巴林与2-亚基结合发挥作用,1）普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基有效结合,2）结合后减少兴奋性神经元突触前膜的钙内流,3）减少兴奋性神经递质的释放，如谷氨酸、P物质、前列腺素等,发挥止痛、抗焦虑、抗惊厥作用,DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-82,无论是激酶激活还是炎性作用而处于过度兴奋状态的神经元，普瑞巴林减少兴奋性神经递质-P物质释放,0,2,4,6,8,10,12,14,16,P物质(%总体/分),0.00,0.25,0.50,0.75,同侧CFA注射,10M普瑞巴林,0.00,0.25,0.50,0.75,0,2,4,6,8,10,12,14,16,FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141,辣椒碱,辣椒碱+普瑞巴林,时间(分),时间(分),P物质(%总体/分),普瑞巴林可显著减少P物质释放,ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.,*,0,50,100,150,200,3H谷氨酸释放(%基态),对照物,P物质,普瑞巴林+P物质,*P0.05vs基态,普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响,普瑞巴林可显著减少谷氨酸释放,P物质导致神经元处于过度兴奋状态所致,44,与天然神经递质类似不激活GABA受体容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点,普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABA,SilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298,H3N,O,(S),O,乐瑞卡药理作用,普瑞巴林（乐瑞卡）的理化性质,BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002,普瑞巴林药物动力学特征及临床优势,BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:2033,12,10,8,6,4,2,0,0,150mg/d,300mg/d,450mg/d,600mg/d,普瑞巴林剂量,Cmax(g/mL),给予健康志愿者多重剂量治疗,随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测,普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性,KuglerAR,etal.SouthernNeurologicalClinicalMeeting2001.,血浆浓度(ug/mL),服药后时间(h),600mg/d(n=70),300mg/d(n=80),150mg/d(n=82),50mg/d(n=79),普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可,可预测的线性药代动力学,48,普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别,49,钙通道的结构,钙通道的结构图，包括了1、2、和几个亚基,普瑞巴林是与2-亚基结合,普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别,50,普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别,血管平滑肌L型钙通道1亚基结合抑制Blocker,中枢神经N型钙通道2-亚基结合调节Modulator,51,普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别,普瑞巴林不抑制或阻止Ca+通道Ca2+通道拮抗剂(e.g.Dihydropyridines/Verapamil):与1亚基蛋白结合阻滞Ca2+通道血压、心率影响普瑞巴林调节Ca+通道与2-亚基蛋白调节Ca2+通道心脏以及血管平滑肌上钙通道没有PGB(普瑞巴林)特异结合点（2-蛋白结合）,普瑞巴林和加巴喷丁的区别和比较,53,普瑞巴林与加巴喷丁的异同点,国际推荐神经病理性疼痛一线治疗药物有三环类抗抑郁药(TCAs)，阿片类药，局部镇痛和抗惊厥药普瑞巴林(PGB乐瑞卡)和加巴喷丁(GBP)作为一种抗惊厥药已被FDA推荐为治疗PHN的一线用药两者有相似的作用机制，均与钙离子电压门控通道的2亚基结合，减少钙离子依赖神经递质的释放，从而发挥止痛、抗焦虑和抗惊厥作用,MugdhaGore,etal.ClinicalTherapeutics.2007(29)8:1655-1670,普瑞巴林和加巴喷丁的异同点,二者的药代动力学和药效学不同3,1.加巴喷丁说明书2.乐瑞卡说明书3.HowardN.Bockbrader,etal.ClinPharmacokinet2010;49(10):661-6694.CurrentOpinioninPharmacology2006,6:108113,普瑞巴林和加巴喷丁的分子结构不同,EpilepsyResearch(2007)73,137150,每日剂量(mg/d),血浆药物浓度(g/mL),与普瑞巴林不同，加巴喷丁呈非线性药代动力学,与加巴喷丁相比，普瑞巴林的吸收和分布速率较快，与剂量呈线性相关，当剂量增大时，药物血浆浓度线性增加，较易判断达到预期疗效的剂量,HowardN.Bockbraderetal.ClinPharmacokinet2010(49)10:661-669,服药后的药代动力学无法预测,普瑞巴林与加巴喷丁药代动力学比较,1.BockbraderHN,etal.ClinPharmacokinet.2010(49)10:661-92.DworkinRH,etal.