-糖皮质激素抗炎作用的新机制PPT课件

.,1,局部血管扩张急性血血管通透性产生经典的管效应血浆蛋白外溢炎症症状白细胞移动到炎症组织,.,2,rubor经典的tumorFeedlackloop产生更多的炎症症状calor渗入的白细胞活化细胞因子dolor(functiolease)激起更强的炎症反应(Cascades),.,3,限制炎症对机体是有益的过度或持续炎症引起组织破坏和疾病（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症）,.,4,下丘脑垂体肾上腺轴肾上腺糖皮质激素限制、消除炎症具中心作用,.,5,髓质来自交感神经细胞分化嗜铬细胞肾上腺素肾上腺球状层分泌醛固酮（受肾上腺素-血管紧张素调节）皮质束状层分泌皮质醇和少量雄激素、雌激素、孕激素（受ACTH调节）网状层统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）,.,6,肾上腺糖皮质激素的效果多种信号通路上的糖皮质激素受体（GR）亲多组织效应,.,7,亲多组织效应必然引起的副作用,儿童生长延迟免疫抑制效应高血压伤口修复抑制骨质疏松代谢紊乱,（多来自长期应用糖皮质激素）,.,8,糖皮质激素的种类,氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持48h(半衰期1/2h)可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用，转化在肝脏。强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用强的松龙：抗炎作用为氢考4倍，水盐潴留作用弱，半衰期长达200分钟，不经肝变化直接发挥作用地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱半衰期长190分钟,.,9,等效剂量抗炎钠潴留血清(mg)效力半衰期(分)短效:氢可201.02+90可的松250.82+30中效:强的松54.01+60强的松龙54.01+90甲基强的松45.00200曲安西龙44.00200长效:地塞米松0.75250200倍它米松0.75250300,.,10,下丘脑（室壁覆盖神经、内分泌、细胞因子受体）促肾上腺皮质释放激素垂体前叶（门脉系统）促肾上腺皮质激素（ACTH）肾上腺皮质皮质醇的合成与分泌,刺激信号,.,11,皮质醇入血与肾上腺皮质类固醇连接球蛋白结合本身具激素活性皮质酮(cortisone),90%,2型11-羟基皮质类固醇脱氢酶,1型11-羟基皮质类固醇脱氢酶,(cortisol),.,12,糖皮质激素受体(GR)对皮质醇具高亲和力结合后：促进分子帽分解直接产生细胞因子（如来自GR的热休克蛋白），通过3种信号途径在细胞内启动调节作用,.,13,直接基因调控,皮质醇GR复合物作为同源二聚体连接到DNA序列皮质类固醇反应元件抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白修饰细胞的染色体结构抑制或促进：基本转录机制的组装过程型RNA多聚酶转录的启动,.,14,间接基因调控：,皮质醇GR复合物其它转录因子（如NF-kB）（多发生在皮质醇水平较上述反应元件需要改变转录更低的水平时）,.,15,非基因途径：,糖皮质激素信号细胞膜携带的受体或第二信号系统,.,16,糖皮质类固醇受体基因（位于染色体5q3132上）有3个转录启动部位（1A、1B、1C）拼接28个外显子拼接的外显子9有2个同分异构体GR、GR,.,17,GR由非基因途径活化转录GR不被活化转录其在细胞内的相对水平，直接影响其对皮质醇的敏感性高水平GR导致对糖皮激素耐受TNF-和IL-能上调GR,.,18,进一步形成的同分异构体为：GR-A、GR-A；GR-B、GR-B同其生物活性及表达的差异，显示不同的机能GR在体内可被细胞周期素依赖激酶丝裂原活性蛋白激酶（MAPKs）磷酸化而失去结合功能,.,19,非炎症的疼痛、精神创伤、消耗能量活化下丘脑-垂体-肾上腺轴活性活性(Cushingssyndrome)(Addisonssyndrome)免疫抑制感染敏感性炎症敏感性炎症严重性,.,20,获得性糖皮质激素耐受GR表达GR表达MAPKs活化GR磷酸化,（严重类风关),.,21,炎症刺激糖皮质激素胞浆磷酯酶A2水解磷酯产生花生四稀酸及其衍生物（前列前素、血栓烷、前列环素、白三烯）,膜联蛋白-I(AnnexinI)(脂皮质素I),诱生,活化,抑制,cPLA2,.,22,细胞因子细菌病毒感染紫外光,炎症信号激活,丝裂原蛋白激酶,JUNN-端粒酶,糖皮质激素,磷酸化转录因子c-Jun转录,DNA,C-Jun同源二聚或C-Jun-Fos异源二聚体,炎症和免疫基因转录,诱导,活化因子蛋白1反应元件,MAPK磷酸酶1,失活,.,23,MAPK磷酸酶cPLA2活性,（经阻滞其由MAPKs和MAPK交互作用激酶磷酸化）,抑制,.,24,GR和C-Jun同源二聚体（和C-Jun-Fos异源二聚体）间的转录干扰显示来自蛋白间交互作用从而提供了一种主要的抗炎机制,.,25,皮质醇GR复合物环氧化酶2NFkB（阻止其转录活性）被抑制蛋白为IkB分离于胞浆,抑制,拮抗,.,26,TNFILI丝裂原病毒感染其它炎症信号IkB激酶信号分解IkBNFkB转录,触发活化,.,27,NFkBDNANFkB元件,刺激,补体分子细胞粘附分子趋化因子细胞因子,及其受体的转录,环氧化酶2的转录,前列腺素,.,28,糖皮质激素介导NFkB拮抗环氧化酶2表达抑制炎症抑制,.,29,糖皮质激素,短期的