级医本药理学总论(药效学影响因素)PPT课件

.,1,Instructionalobjectives(教学目标),1.简述药物的治疗效果和不良反应;2.列举评价药物药效和安全性指标;3.简述亲和力、内在活性与效价及效能之间的关系;4.解释:治疗指数、激动剂、拮抗剂。,.,2,药物效应动力学（pharmacodynamics）,Thestudyoftheeffectsofdrugsandthemechanismsofactionaretermedaspharmacodynamics.,.,3,1药物的基本作用Basicactionsofdrugs,一、药物作用与药理效应Actionspharmacologicaleffects,作用（action）：药物对机体的初始作用。效应（effect）：初始作用引起的机体机能改变。,阿托品（-）M-R扩瞳(mydriasis),action,effect,.,4,兴奋（excitation）：使机体原有功能水平,Excitation(兴奋)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.,抑制（inhibition）：使机体原有功能水平,Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.,.,5,药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。,药物作用的选择性（selectivity）,意义(significanceofselectivity),(1)药物分类依据;(2)临床选药基础,Note:,选择性不同与特异性。,.,6,二、治疗效果（therapeuticeffect）,1.对因治疗：消除致病因素,Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.,2.对症治疗：改善症状,Symptomatictreatmentaimstoreduce(减轻)orimprove(改善)thesymptoms.,.,7,三、不良反应（adversereaction）,1.副作用（sidereaction）,在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。,特点（properties）,(1)不严重(notserious)(2)可预知(predictable)(3)与治疗作用可以互相转化(Mayexchangewiththerapeuticeffect),松驰平滑肌,HR,阿托品(atropine),治疗作用,副作用,缓解胃肠绞痛,便秘,心动过速,心动过缓,副作用,治疗作用,.,9,2.毒性反应（toxicreaction）,用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应。,(1)急性毒性（acutetoxicity）,Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(损害)thecirculation(循环),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神经系统）.,.,10,(2)慢性毒性(chronictoxicity),Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(肾),bonemarrow(骨髓)andendocrine(内分泌)system.,沙利度胺(反应停),海豹儿,潜在毒性：致癌、致畸、致突变,.,11,.,12,3.后遗效应（residualeffect）,血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。,4.停药反应（withdrawalreaction）回跃反应（reboundreaction）突然停药后原有疾病加剧。,.,13,时效曲线（time-effectcurve）,T,E,基本疗效水平,潜伏期,持续期,残留期,.,14,5.变态反应（allergicreaction）过敏反应（hypersensitivereaction）,(1)与剂量无关(unconcernedwithdose)(2)因药而异，因人而异(varyfromdrugtodrugandpersontoperson),6.特异质反应（idiosyncraticreaction）,由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。,.,15,2药物剂量与效应关系,Dose-effectrelationship,一、剂量（dose/dosage）（补充）,极量：临床允许使用的最大剂量。,即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。,剂量,作用强度,最小有效量,常用量（治疗量）,极量,最小中毒量,最小致死量,.,17,二、量效关系（dose-effectrelationship）,在一定的范围内药物效应与剂量成正比。,（一）量反应的量效曲线,量反应（gradedresponse）:,药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压等。,.,18,LogC,E,E,C,长尾S型曲线,对称S型曲线,100%,50%,Emax,图3-1药物作用的量效关系曲线,（A）,（B）,.,19,1.反映效应的量随剂量而变化的情况2.效应可用实测值或最大效应百分数表示3.以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4.可通过测定药物的效价强度(potency)和效能(efficacy)来评价药效。,量反应量效曲线特点,补充,曲线分析(analysisofthecurve)：,LogC,最小有效浓度,最大效应(Emax)（效能）,半最大效应浓度(EC50),斜率,较陡：药效较剧烈,较平坦：药效较温和,E,EC50,Emax,.,21,最大效应（maximaleffect,Emax）效能(efficacy),药物所能产生的最大效应。效能与内在活性成正比。,Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrugsintrinsicactivity(内在活性).,P13,.,22,半最大效应浓度（EC50）concentrationfor50%ofmaximaleffect,引起50%最大效应的药物浓度。,效价强度（potency）,能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小药物作用越强。,Potencyisrelatedtotheaffinityofdrug.效价强度与亲和力成正比。,图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,.,24,（二）质反应的量-效曲线,质反应（quantalresponse）,药理效应以阳性或阴性，全或无（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。,.,25,质反应量效曲线特点,1.表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。2.观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）3.求得所测指标的中值剂量（mediandose），进行药效及安全性评价。,补充,图3-3质反应的量-效曲线,质反应的量-效曲线,反应数%,死亡数%,对数剂量,对数剂量,半数有效量（medianeffectivedose,ED50),半数致死量（medianlethaldose,LD50),.,29,半数有效量（medianeffectdose,ED50）,引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。,ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.,.,30,半数致死量（medianlethaldose,LD50）,引起50%实验动物死亡的药物剂量。,LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.,ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.,.,31,LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.,A药,LD50,400mg,B药,200mg,ED50,200mg,50mg,TI,2,4,.,32,治疗指数（therapeuticindex,TI）,TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.,TI,LD50,ED50,3,药物的半数致死量与半数有效量的比值。,ED50,LD50,对数剂量,效应,A药ED曲线,A药LD曲线,B药ED曲线,B药LD曲线,A药与B药的TI相等。,是否同样安全呢？,结论：TI评价药物安全性不完全可靠,对数剂量,A药ED曲线,效应,A药LD曲线,.,35,可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED991,安全范围(marginofsafety)ED95LD5之间的距离,图3-4药物效应和毒性的量效曲线,.,37,(三)量效曲线的意义SignificanceofD-Ecurve,1.评价药效半数有效量（ED50）效能（efficacy）效价强度（potency）2.评价药物的安全性治疗指数（therapeuticindex,TI）可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）安全范围(marginofsafety),补充,.,38,3药物作用机理Mechanismofdrugaction,一、非特异性作用机理Non-specificmechanism,1.理化性质的改变：抗酸药脱水药2.影响机体的代谢：铁剂3.通过脂溶性影响神经细胞膜功能：全麻药4.消毒防腐,.,39,二、特异性作用机理Specificmechanism,1.影响酶的活性Interferewithactivitiesofenzymes2.影响离子通道Interferewithionchannels3.影响核酸代谢Interferewithmetabolismofnucleicacid4.作用于受体Actonreceptors,.,40,三、药物与受体drugreceptor,(一)受体的概念和特性,受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。,.,41,Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（内源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配体）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.,.,42,配体（ligands）,内源性配体(endogenousligands)神经递质(neurotransmitters)激素（hormones）自体活性物质（autacoids）外源性配体（exogenousligands）药物（drug）,.,43,Neurotransmittersarechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.,Hormonesarechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.,NA（去甲肾上腺素）Adr（肾上腺素）,.,44,受体特性（characteristics）,灵敏性（sensitivity）:剂量小特异性（specificity）：结构要求高饱和性（saturability）：数目有限可逆性（reversibility）：结合后可解离多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同,.,45,(二)受体与药物相互作用,Drug-receptorinteractions,药物与受体结合并产生效应需要二个条件：(1)亲和力（affinity）(2)内在活性（intrinsicactivity,）,1.亲和力（affinity）,药物与受体结合的能力。亲和力与效价强度成正比。,P25,.,46,D,R,DR,-,E,k1,k2,根据受体占领学说（occupationtheory），药物与受体的相互作用可用以下公式表示：,平衡时的解离常数为KD,KD,k2,k1,D,R,DR,当全部受体被占领时，效应达最大值Emax，,KD,D,当50%受体与药物结合时:,.,47,KD:表示药物与受体的亲和力。引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量，单位为摩尔。,KD越大，药物与受体的亲和力越小。,ThehighertheKD,thelowertheaffinity.,KD与亲和力成反比。,.,48,C,E(%),100,50,x,y,z,0.001,0.01,0.1,KD,KD,KD,亲和力,xyz,KD,zyx,10-310-210-1,.,49,亲和力指数（pD2）(affinityindex),pD2,lgKD,Inthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).,在量效曲线上，亲和力指数是产生50%最大效应所对应的浓度的负对数。,即KD的负对数，其值与亲和力成正比。,.,50,-lgC,E(%),pD2,50,100,.,51,2.内在活性（intrinsicactivity）,药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用表示，01。,当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。,.,52,-lgC,E(%),pD2,a,b,c,亲和力,ab=c,内在活性,abc,P26图3-5,.,53,-lgC,E(%),100,50,x,y,z,pD2x,pD2y,pD2z,亲和力,xyz,内在活性,x=y=z,.,54,10-310-210-1,-3-2-1lgC,321-lgC,pD2x=3,pD2y=2,pD2z=1,.,55,四、作用于受体的药物分类,Classificationofdrugsactingonthereceptor,（一）激动药（agonist）,完全激动药（fullagonist）,具有高亲和力和高内在活性（1）,Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.,.,56,部分激动药（partialagonist）,具有高亲和力和较低的内在活性（01）。,Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity(01).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.,.,57,(二)拮抗药（antagonist）,具有较强的亲和力而无内在活性(=0)的药物。,Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.,.,58,竞争性拮抗药（competitiveantagonist）,特点（properties）,1.与激动药可逆性竞争同一受体;2.降低激动药与受体的亲和力，但不降低内在活性;3.使激动药的量效曲线平行右移，但Emax不变;4.可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度。,.,59,10mg,20mg,拮抗剂0.1mol,pA2=-log0.1,拮抗参数（pA2）P27,激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。,=1,.,60,非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）,特点（properties）,1.与激动药作用于同一受体，但不可逆结合;2.使激动药的亲和力与内在活性均;3.使激动药的量效曲线右移，Emax。,.,61,E,LogC,A,A+B,E,A,LogC,A+C,Competitiveantagonist,non-competitiveantagonist,.,62,五、受体类型Typesofreceptors,1.G蛋白耦联受体（Gprotein-coupledreceptor）2.配体门控离子通道受体（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受体4.细胞内受体5.其他酶类受体,.,63,六、细胞内信号转导,第一信使（firstmessenger）,多肽类激素、神经递质、细胞因子等,细胞外信使物质,第一信使细胞膜R细胞生物学特性改变（酶、离子通道）调节细胞功能。,.,64,第二信使（secondmessenger）,cAMPcGMP肌醇磷脂钙离子,第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。,效应器,信息,增强、分化、整合,第二信使,传递,效应,参与胞浆内信号转导,.,65,第三信使（thirdmessengers）,生长因子转化因子,负责细胞核内外信息传递的物质。,参与基因调控、细胞增殖与分化及肿瘤的形成。,.,66,七、受体的调节Regulationofreceptor,受体脱敏（receptordes