（医学PPT课件）恶性肿瘤分子靶向治疗精选

肿瘤分子靶向治疗,1,教学目的与要求,熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物的分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗的基本原则、适应症和禁忌症以及副反应；了解肿瘤的分子分型的发展方向。,2,依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,肿瘤靶向治疗的基本概念,3,理想的肿瘤靶点具有以下特点,是一种对恶性表型非常重要的大分子在重要的器官和组织中无明显表达具有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性,4,分子靶向药物的共同特点,具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效,5,分子靶向药物的范畴,信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗,6,靶向药物作用机制,7,8,主要分子靶向药物的分类,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,9,表皮生长因子受体（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂,10,EGFR基因突变苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。,11,埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏F.Hoffmann-LaRoche吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）,12,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,13,是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。,甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）,14,2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。,15,GIST的组织病理学:诊断应用的生物学标记,GIST表达CD117(c-Kit酪氨酸激酶受体)阳性率95%CD34(间质/造血前体细胞标记物)阳性率60%70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率15%60%GIST不表达结蛋白S-100,CD117(c-Kit)阳性GIST组织染色,16,CT扫描结果：肿瘤体积缩小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,17,CT与PET扫描比较,2000年7月3日,2000年10月5日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,18,抗EGFR的单克隆抗体,19,2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗的CRC美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。,C225的临床适应症,20,抗Her-2的单克隆抗体,21,Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。作用机制是干扰Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。,曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）,22,Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15%24%，与化疗合用有效率41%56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。,临床疗效,23,抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体,24,是一种针对血管内皮生长因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。,贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）,25,Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS10.9个月，而单用PTX，PFS6.1个月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的临床疗效,26,2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27%vs10%）(P0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P0.0001)。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。,Avastin的临床疗效,27,抗CD20的单克隆抗体,28,利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）,1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,29,初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR75%。R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。,美罗华的临床疗效,30,利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。,美罗华的临床适应症,31,泛素-蛋白酶体抑制剂,32,泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。,硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制,33,治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。,34,多靶点抑制剂,35,是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。,舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）,36,2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。2006年ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。,37,索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）,2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。,38,是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。,Sorafinib的作用机制,39,2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天vs84天，P2g超过3月及出现CTC4级（肾病综合症）需永久停药,分子靶向药物副反应的处理（肾脏毒性及高血压）,57,EGFR-TKI少见但极为严重的并发症发生率1%，而致死率接近0.3%表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现,常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）,58,临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR-TKIs的使用急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和（或）短期使用类固醇激素来处理,分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）,59,贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件,常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）,60,任何级别的动脉栓塞需永久停药静脉栓塞予低分子肝素抗凝510天，监测患者的出、凝血功能，并依据INR调整抗凝药物得使用剂量，以避免出血CTC1级的出血大多无需处理，出血倾向的患者慎用或避免使用,分子靶向药物副反应的处理（栓塞及出血）,61,利妥昔单抗，可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，杀伤CD20阳性的肿瘤细胞和非肿瘤细胞舒尼替尼可导致甲状腺功能减退,常见分子靶向药物的副反应(其他：免疫抑制、甲状腺功能异常）,62,EGFR-TKI全身症状如乏力、疼痛，消化道症状如恶心、呕吐，眼毒性如红眼、干眼、角膜炎，毛发指