恶性黑色素瘤讲1稿ppt课件

.,恶性黑色素瘤,.,目录,一、概述二、流行病学与病因学三、临床表现以及预后四、病理五、分期六、治疗流程及原则七、治疗,.,一、概述,皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来。90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。预后差、死亡率高。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。,.,二、流行病学与病因学,是增长最快的恶性肿瘤死亡率高，仅次于肺癌，占第二位白种人发病率高于其他肤色人种。美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的5%,女性第六位，占所有肿瘤的4%，每年年发病率增长7%。1/75in2000,1/1500in1935，澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万。亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3%，但是增长迅猛。占皮肤癌的5%发病率,但是占75%死亡率,.,.,二、流行病学与病因学,来自中国肿瘤防治办公室的数据显示，2007年国内黑色素瘤总发病率为0.47/10万，死亡率为0.26/10万；其中，城市人口发病率高于农村人口。按年龄分段可见，20岁至85岁以下的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋势（男性：0.04/10万4.13/10万；女性：0.04/10万2.88/10万）中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。,.,二、流行病学与病因学,（一）紫外线照射黑色素瘤最主要的危险因素就是紫外线照射。紫外线中的UVA和UVB两个波段均有可能对人体造成伤害，诱导黑色素瘤的发生，但具体的机制并不明确。人工紫外线照射室内UV照射在发达国家越来越流行，尤其是在北欧和美国。30岁以前接受室内照射的人群发生黑色素瘤的风险比未接受室内照射的人群高出75%。,.,二、流行病学与病因学,日光照射ElwoodJM等针对皮肤黑色素瘤危险因素的相关文献进行总结，发现间歇性日光照射和晒伤史与黑色素瘤的发病呈正相关（OR=1.71），而高度持续性日光照射与黑色素瘤发病呈负相关（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮肤晒伤对于黑色素瘤发病的作用比慢性累积性日光照射更为重要。多项报道指出儿童和青少年时期接受慢性累积性日光照射对于黑色素瘤发病的影响较成人为重。,.,二、流行病学与病因学,（二）表观因素Meta分析结果显示，浅肤色的人（尤其是那些具有红色或金黄色等浅色头发、蓝色或绿色等浅色眼睛、以及经常容易晒伤的人）、具有多发黑素细胞痣的人、具有黑素细胞发育异常痣和不典型痣综合征的人、有家庭成员患过黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群,.,二、流行病学与病因学,（三）家族遗传性黑色素瘤大约有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一级亲属患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤发病率较常人高出1倍。这种黑色素瘤发病风险的增高可能与家族亲属间具有相同的浅肤色、日照习惯等有关，但另一个重要因素就是遗传性的基因改变。CDKN2A和CDK4基因是目前已经明确的两个黑色素瘤易感基因，其突变可能导致黑色素瘤发病风险的增加,.,二、流行病学与病因学,（四）其它因素年龄和性别在欧美人群中，男性和女性的发病率在中年左右几乎呈平行升高趋势，但是随着年龄的增加，男女性发病率的差异逐渐增大，到老年时，男性的发病率已经显著高于女性。造成这种差异的原因尚不明确，可能也与紫外线暴露有关。但在包括我国在内的亚洲国家，这种差异似乎并不明显。社会经济状态那些具有更高社会经济地位如职业、受教育程度、收入以及居住环境等背景更好的人，其黑色素瘤发病率往往更高。但是在发达国家这种差异似乎更小。,.,二、流行病学与病因学,分子流行病学与白种人不同的是，黄色和黑色人种黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、掌趾、甲下等极少暴露于紫外线照射的地方，这也提示后者的黑色素瘤发病可能与紫外线照射的关系不大。基因突变可能在其中起到重要作用,.,二、流行病学与病因学,目前发现可能在黑色素瘤中起作用的一个特定的基因改变是BRAF基因的突变。1、V600E位点的突变在黑色素瘤BRAF基因突变中所占的比例大于90%。2、BRAF基因大多突变是体细胞的突变，推测是因为环境因素诱发导致的。3、在非慢性阳光损伤型（non-CSD）皮肤黑色素瘤中常见BRAF基因突变（大约70%），而在慢性阳光损伤（Chronicsun-induceddamage，CSD）型皮肤黑色素瘤中BRAF基因突变频率较低（仅约15%）。其它的基因突变包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已经在黑色素瘤患者体内发现,.,三、临床表现及预后,皮肤MM的临床表现早期临床表现痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）远处转移：常见于远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，仅发生肺转移的预后好于其它远处转移。,.,ABCDofMelanoma,AsymmetryBorderirregularityColorvariegationDiameter6mm,.,.,三、临床表现及预后,恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关。女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度90%，浸润深度4.5mm的10年生存率为30%；,.,四、病理类型,浅表扩散型：预后相对较好，约占70。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来。结节型：是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15，恶性雀斑样：约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。肢端雀斑样黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人中约占5%，黄色人种和黑色人种多见。亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。,.,Clinicaltypes-MM,浅表扩散型,恶性雀斑样,肢端雀斑样黑色素瘤,结节型,.,少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。临床变异型：无色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤溃疡形成疣状表型白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。,.,病理报告模式,病理报告一定要包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润免疫组化结果,.,四、临床病理分期（一）TNM分期：AJCC（第七版）,T原发肿瘤pTX原发灶无法评价pT0无肿瘤证据pTis原位癌pT1厚度1.0mm伴或不伴溃疡pT1a厚度1.0mm，-级，不伴溃疡pT1b厚度1.0mm，或级，伴溃疡pT2厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡pT2a1.01-2.0mm不伴溃疡pT2b1.01-2.0mm伴溃疡pT3厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡pT3a2.01-4.0mm不伴溃疡pT3b2.01-4.0mm伴溃疡pT4厚度4.0mm伴或不伴溃疡pT4a4.0mm不伴溃疡pT4b4.0mm伴溃疡,.,病理分期：N区域淋巴结,Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11个淋巴结转移N1a隐性转移（病理检查发现转移）N1b显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）N22-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移N2a隐性转移（病理检查发现转移）N2b显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）N2c卫星灶或移行转移但无淋巴结转移N34个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移,.,病理分期：M远处转移,Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1远处转移M1a皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移,.,（三）病理分期,A期T1aN0M0B期T1bN0M0T2aN0M0A期T2bN0M0T3aN0M0B期T3bN0M0T4aN0M0C期T4bN0M0A期T1-4aN1aM0T1-4aN2aM0B期T1-4bN1aM0T1-4bN2aM0T1-4aN1bM0T1-4aN2bM0T1-4a/bN2cM0C期T1-4bN1bM0T1-4bN2bM0任何TN3M0期任何T任何NM1,.,.,.,五、治疗流程和原则,（一）明确诊断及分期（完整切除病灶）不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。,.,（二）前哨淋巴结活检（SLNB）。,NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。敏感性80%,特异性99%,.,MSLT,1994-2003年，历时10年。欧美和澳大利亚多中心共入组1347例患者，可评价1327例。所有患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。Endpoint:DFS和OS。结果：SLNB安全，并未增加相关死亡率，与观察组相比，5年DFS明显延长（78%vs73%，P=0.009），但5年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2%vs9.7%，P0.05）。,.,.,3、免疫治疗,IFN-不被推荐作为期黑色素瘤的单药治疗。主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。有关IFN-联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于IFN-单药治疗，但其后的随机试验却并未能发现这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。黑色素瘤治疗最有价值的含IFN-的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。,.,3、免疫治疗,Opdivo和Yervoy（ipilimumab）（伊匹单抗）均属于肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。Opdivo（nivolumab）能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy（ipilimumab）（伊匹单抗）则能够有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖,.,3、免疫治疗,PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）已收获黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）2个适应症，默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）已收获黑色素瘤适应症Opdivo+Yervoy（ipilimumab）（伊匹单抗）用于黑色素瘤一线治疗的积极顶线数据。与Yervoy单药疗法相比，Opdivo+Yervoy组合疗法取得了非常高的客观缓解率（61%vs11%），完全缓解率达22%，疾病恶化或死亡风险降低60%,.,4靶向治疗是未来的主要方向,目前常用于治疗恶性黑色素瘤的靶向药物：BRAF抑制剂（维罗非尼或达拉非尼）MEK抑制剂（曲美替尼）C-kit抑制剂NRAS抑制剂,.,4、靶向药物治疗BRAF抑制剂,现阶段临床推荐所有晚期黑色素瘤（不能手术切除的III期和IV期）患者进行BRAFV600突变检测，以便指导BRAF抑制剂的合理使用两种BRAF抑制剂，vemurafenib(维罗菲尼)和dabrafenib(达拉菲尼),在治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤都显示出50-60%的反应率(RRs)，同时使患者获得更长的无进展生存期19-21。这两者都是ATP的竞争剂，选择性抑制BRAF，相对野生型BFAF，它们与突变的BRAF亲合力更强,.,4、靶向药物治疗MEK抑制剂,MEK抑制剂减少BRAFV600突变黑色素瘤细胞增殖，也可在NRAS突变性疾病中有一定活性。例如在一个比较达卡巴嗪和紫杉醇治疗BRAFV600突变的转移性黑色素瘤的III期临床试验中，曲美替尼可改善无进展生存期和总生存期。最常见的不良反应为皮疹、腹泻和外周水肿,.,4、靶向药物治疗C-kit抑制剂,KIT抑制剂如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼在KIT突变黑色素瘤中有一定活性，其治疗反应率达15%-20%。最新的NCCN治疗指南中将伊马替尼（imatinib）作为KIT突变的转移性黑色素瘤的指导用药只有BRAF阴性的肢端或者黏膜黑色素瘤患者才推荐进行KIT的全外显子筛查,.,4、靶向药物治疗NRAS抑制剂,针对NRAS的小干扰RNA（siRNA）可抑制黑色素瘤细胞系的增殖，同时提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。研究显示，脂肪酸转移酵素抑制剂(FTIs)可通过阻断RAS翻译后修饰的关键酰化步骤而抑制RAS的激活。Tipifarnib（替吡法尼）作为FITs的一员，在治疗转移性黑色素瘤的一组单药、单边II期临床试验中，由于最先入组的14名患者的无效结果导致试验提前终止。目前尚缺乏RAS特异的抑制剂，针对RAS通路中伴随因子的抑制剂的研究或许能够解决问题,.,5、细胞治疗,已逾20年的探索性治疗方法是为黑色素瘤患者注入大量自体肿瘤特异性T细胞。过继性细胞治疗（ACT）涉及肿瘤抗原