金纳米粒子在抗肿瘤方面应用

Beatingcancerinmultiplewaysusingnanogold,Background,早在150年前，英国著名的物理学家、化学家M.Faraday就在该领域做出了突出贡献，他发现了胶体金的变色现象。近年来，人们越来越多的研究金纳米粒子，发现其具有高电子密度、介电特性和催化作用，能与多种生物大分子结合等性质其应用领域涉及光学探针、电化学探针、组织修复、传感器、DNA、催化剂、检测，葡萄糖传感器、药物传递及表面增强拉曼散射等方面。,Background,金纳米棒“种子介导生长法”，宽度一定，长度可调整。金纳米壳不同的“核心”。金纳米笼立方体结构，电取代法。,金纳米粒子的积聚,EPR效应：大分子物质和脂质在肿瘤组织透过性增强及滞留效应称作EPR效应,此现象存在于多数实体瘤中。EPR效应促进了抗肿瘤金纳米粒子结合物在肿瘤部位的尺寸选择性积聚。可以增加药效并减少系统副作用。,金纳米粒子的摄取,金纳米粒子螯合物的受体介导的胞吞作用的尺寸效应,金纳米粒子的清除,裸鼠实验表明：,金纳米粒子作为光热造影剂,肿瘤热疗法（PTT）：由于肿瘤组织中血管扭曲扩张、血流阻力大、血管感受器不健全，对温度敏感性差，在高温作用下散热困难，热量易聚焦，升温快，形成巨大的储热库，可与正常组510的温差；而正常细胞可以长时间耐受42.543.5高热，从而杀死肿瘤细胞而正常细胞不受影响，不会引起诸如骨髓抑制、脱发等不良反应。这是热疗有别于化疗、放疗的独特之处。目前金纳米粒子作为抗肿瘤PTT的造影剂正被研究，因为它们的吸收截面和光稳定性远远优于传统的分子，如吲哚菁绿。,金纳米粒子作为光热造影剂,a)辐射热疗法近红外波长窗口：即水、脱氧红蛋白、Hb吸收最少波段,b)微瓦特的近红外光能穿透脑壳/大脑和肌肉组织约4cm，穿透胸部组织约10cm;而更高的能量能穿透肌肉和新生的脑壳/大脑组织约7cm。,金纳米粒子作为光热造影剂,金纳米壳磁共振成像图：结果显示，纳米壳辐射热治疗平均温升为37.4。C6.6。C，控制组为9.1。C4.7。C,金纳米粒子作为光热造影剂,金纳米棒辐射热治疗，对照组、静脉注射组、直接注射组对比效果。,金纳米粒子作为光热造影剂,激光扫描共聚焦光声显微镜示意图,靶向和非靶向金纳米笼用于黑素瘤的治疗-黑素细胞刺激激素受体靶向（MSH），靶向的经显示有40%PA信号，而非靶向的显示15%PA信号。,金纳米粒子作为光热造影剂,确定用于近红外辐射热治疗（PTT）的最佳金纳米结构是非常主观的，因为其中涉及到不同的分析方法。因为可以进行比较的方面很多，可以是每一个粒子，每单位黄金或者每单位质量的吸收面积，吸收效率或热传导效率等。金纳米棒比金纳米壳和笼有着更大和狭窄的吸收面积和更高的吸收效率。在近红外激光的光热实验中每单位质量的金纳米棒比起SiO2-Au纳米壳表现出1/3的光谱带宽，约3倍更高的消光截面，和6倍的加热能力。,金纳米粒子作为给药载体,金纳米粒子除了其独特的光热和光声特性而被用于PTT，它作为有选择性和多功能抗癌药物结合物的平台也引起了人们的强烈兴趣。球型金纳米粒子接合肿瘤坏死因子（TNF）就是一个很好的研究方向。TNF-金纳米粒子结合物进一步证明相对于天然分子有两倍的导致肿瘤消退的效果。等效质量条件下共轭物也显示出低毒性相对于原生TNF（0与15的死亡率）。这种技术目前正在II期临床试验阶段。其他接合药物有他莫昔芬、顺铂类、紫杉烷类、奥沙利铂、甲氨蝶呤等。,金纳米粒子作为给药载体,金纳米粒子绑定雌性激素受体tamoxifen治疗乳腺癌，效能(每药物分子)增加了270%。,金纳米粒子作为给药载体,PT4+顺铂的前体药物（a）连接到寡核苷酸化的金纳米粒子和宫颈癌细胞孵育6小时（b）和12小时（c），显示显着的细胞内积累（红色）。复用标记的（d）细胞内微管（绿色）和共定位（黄色）与纳米粒子的结合物显示出高效的传递和核内体逃逸。,金纳米粒子用于基因治疗,基因治疗（genetherapy）是利用分子生物学方法将目的基因导入患者体内，使之表达目的基因产物，从而使疾病得到治疗，为现代医学和分子生物学相结合而诞生的新技术。,基因治疗众所周知是以选择性地调节或减少其相应的靶基因表达，因此，小干扰RNA（siRNA）如何进入细胞核是前提。siRNA与金纳米粒子接合已被证明，可以保护这些核酸在细胞外降解，延长循环，促进细胞膜渗透，并保护其不在胞内被消化。这些结合物主动和/或被动（EPR）的靶向也可以在固体肿瘤的达到RNAi效果。,金纳米粒子固有的抗肿瘤性能,金纳米粒子抗肿瘤性能主要体现在两方面：抑制血管通透因子（VPF）/血管内皮生长因子165（VEGF-165）靶向的金纳米粒子能够改变细胞周期。而恶性肿瘤细胞对细胞周期的更改很敏感且修复能力差，这使得金纳米颗粒用作癌症选择性细胞毒药物成为可能。,金纳米粒子固有的抗肿瘤性能,金纳米粒子可以定位到肿瘤细胞核选择性诱导细胞的DNA损伤，抑制细胞质分裂，和程序性细胞死亡（即凋亡）。PEG化的金纳米粒子（直径为30nm）接合RGD肽（1），进一步接合核定位序列（NLS）（2）。对照组（c）、1组（d）、2组(e)荧光检测细胞核部位有无荧光,由于金纳米粒子的多价和多功能性，这些粒子结合物可以表