丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗PPT专业课件.ppt

丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗策略,主要目标=“治愈”无病毒1阻止疾病进展（坏死/纤维化）无症状,次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量,1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素利巴韦林,IFN,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD),IFN:1992第一代聚乙二醇干扰素：2001第二代聚乙二醇干扰素：2002IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性,开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术,第二代大分子支链PEG干扰素纯度更高,派罗欣PEG分子主要与赖氨酸-氨基和-氨基结合，异构体少，纯度更高。,LuxonBA,etal.ClinTher2002;24:1363-83.,PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代PEG干扰素:小分子线性PEG干扰素第二代PEG干扰素:大分子支链PEG干扰素(40KD),第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展,Rochedataonfile,三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣第二代聚乙二醇干扰素-2a（40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4,Nieforthetal.,ClinPharmacolTher.1996.Xuetal.,Hepatology.1998.,时间（小时）,168,注射,?,普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素药物动力学特征,*根据患者体重而改变不随患者体重改变,PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-Intron.PDR.56thed.2002.4.ROFERON-A.PDR.56thed.2002.5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYSMonograph.7.INTRONA.PDR.56thed.2002.,联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或IFN治疗,药物选择,PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的治疗,100%,0%,首剂,1428天,HCVRNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答反应过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,FerenciP.ViralHepRev.1999;5:229-245.,淋巴细胞,利巴韦林的治疗机理,利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗，干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控,JordanJetal.2005;436:967-972,各种治疗应答的定义,治疗结束时病毒学应答在治疗末期检测不出HCVRNA（HCV基因型2/3型，治疗24周；HCV基因型1型，治疗48周）持续性病毒学应答在随访期结束时检测不出HCVRNA（治疗结束后24周）生化应答血清ALT恢复正常组织学应答在随访期（治疗结束后24周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善2分,1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.,无应答在治疗结束时仍能检测出HCVRNA反跳在治疗期间检测不出HCVRNA，但是后来又检测出HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA阴性，但是在随访期HCVRNA阳性,各种治疗应答的定义,1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.,慢性丙肝治疗的研究进展,1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,SVR(%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24周1998年1,干扰素48周1998年1,干扰素+利巴韦林1998年1,2,Pegasys2000年3,4,Pegasys+利巴韦林2002年5,6,*ITT分析,75,Pegasys+利巴韦林2002年,取得EVR并坚持全量的病人,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)联合利巴韦林治疗慢性丙肝,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣180mgscqw+利巴韦林1000/1200mgpoqd,48周,C:,研究设计,FriedMWetal.NEnglJMed.,29,56,44,0,20,40,60,IFN-2b+利巴韦林,派罗欣+安慰剂,派罗欣+利巴韦林,*ITT分析与IFNa-2b+利巴韦林比较P75%基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗,慢性丙肝标准治疗方案基因型1型或HCVRNA2106拷贝/ml,首选PEGIFN-2a利巴韦林联合治疗,PEGIFN2a180ug+利巴韦林1000mg/d48周,12周早期病毒学反应,=2logHCVRNA,2logHCVRNA,考虑停药,治疗到24周HCVRNA检测,丙肝病毒定性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,HCVRNA定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,慢性丙肝标准治疗方案基因非1型或(和)HCVRNA2106拷贝/ml,首选PEGIFN-2a利巴韦林联合治疗,治疗方案：PEG-IFN-2a180g，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。,也可普通IFN联合利巴韦林治疗,注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN或普通IFN,中国丙肝防治指南,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)的单药治疗,单一治疗的总SVR*,0,10,20,30,40,19,ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.,SVR(%),诱导治疗方案,*ITT分析P=0.001,39,n=267,n=264,干扰素a-2a6/3MIUtiw,派罗欣180mgqw,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,基因型1型,基因型非1型,28,7,57,37,ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.,SVR(%),HCV基因型与SVR*,*ITT分析62%患者,派罗欣180mgqw,干扰素a-2a6/3MIUtiw,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)中国注册临床研究,中国注册临床研究,该实验严格遵守GCP原则设计,分析遵守ITT原则中心实验室是美国FDA和SFDA论证的MDS定量和病原检测实验数据统计由独立的新加坡鹰阁医学统计负责,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,研究目标,比较PEG-IFNa-2a(40KD)180mgqw和IFNa-2a3MIUtiw对慢性丙型肝炎治疗24周的疗效与安全性对PEG-IFNa-2a(40KD)治疗应答预测的预示因素的研究,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,两组基因分型的结果,基因分型采用Simmonds方法,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,研究设计,48周,随访24周,随访结束,时间（周）,48,225丙肝病人随机分组,180gPEG-IFNa-2a(40KD)qw,24周,治疗结束,0,6,12,18,24,3MIUIFN-2atiw,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,总体治疗结束时病毒学应答率的比较,0,20,40,60,31.37%,ETR(%),ITT分析P0.0001,77.36%,n=106,n=102,干扰素a-2a3MIUtiw,PEG-干扰素a-2a(40KD)180mgqw,80,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,总体持续病毒学应答率的比较,0,10,20,30,40,16.67%,SVR(%),ITT分析P0.0001,41.51%,n=106,n=102,干扰素a-2a3MIUtiw,PEG-干扰素a-2a(40KD)180mgqw,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,基因1型丙肝SVR的比较,0,10,20,30,40,14.47%,SVR(%),ITT分析P=0.003,35.37%,n=82,n=76,干扰素a-2a3MIUtiw,PEG-干扰素a-2a(40KD)180mgqw,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,基因非1型丙肝SVR的比较,0,20,40,60,21.74%,SVR(%),ITT分析P=0.003,66.67%,n=21,n=23,干扰素a-2a3MIUtiw,PEG-干扰素a-2a(40KD)180mgqw,80,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,高病毒载量丙肝SVR的比较,0,10,20,30,40,13.11%,SVR(%),ITT分析P=0.0003,41.10%,n=73,n=61,干扰素a-2a3MIUtiw,PEG-干扰素a-2a(40KD)180mgqw,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,持续病毒学和生化学联合反应的比较,0,10,20,30,40,13.73%,SVR(%),ITT分析P=0.0004,34.91%,n=106,n=102,干扰素a-2a3MIUtiw,PEG-干扰素a-2a(40KD)180mgqw,徐道振等，中华传染病杂志200422（4）：221,结论,中国丙肝病人以基因1型多见，在74-77，以难治病人为多见派罗欣较普通干