乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论PPT课件

,江泽飞,军事医学科学院307医院,乳腺癌内分泌治疗十个热点问题,思考与讨论,1,1,-,RembrandtsMistress(Henrickje)“BathshebainherBath”(1654),2,-,分子分型决定乳腺癌个体化治疗,3,-,乳腺癌分类治疗时代,4,-,乳腺癌和激素治疗,OophorectomyinBreastCancer,ThomasBeatson,Observedthatcowswhohadcalveskepttheirmilk,PerformedmoreophorectomiesthanhisLancetpaperreported,Reporteda30%responserate,Lancet1896,Dr.ThomasBeatson,5,-,TwoHundredYearsofCancerResearch,1896乳腺癌根治术1900卵巢切除治疗乳腺癌1961发现ER1968Fisher提出全身性疾病概念1974辅助化疗降低复发风险1977靶向芳香化酶治疗1991乳腺癌死亡率下降1997靶向Her-2治疗2002保乳手术长期随访结果,6,-,7,热点很多问题不少,7,-,乳腺癌内分泌治疗常见问题,年龄,253545556575岁？,淋巴结01-34-910？无月经停经绝经？卵巢抑制354555岁？,OFS+,TAM？AI？,OFS后激素检查判定绝经？TAM期间内膜厚度？定期诊刮？TAM失败后？AI失败后？,8,-,问题来源,临床问题复杂研究结果不一不同指南差异专家解读不一,9,-,热点问题,1,谁能从延长TAM的疗程中获益？,10,-,绝经前辅助内分泌治疗,绝经前、低危标准治疗：TAM5年,11,-,患者(%),ATLASTAM10年优于5年,0,5,10,15,50403020100,0,5,10,15,50403020100,复发率,5-9年：RR0.90(0.79-1.02)10年以后：RR0.75(0.62-0.90)所有年份：Log-rankp=0.0025年25.1%10年21.4%,乳腺癌死亡率,5-9年：RR0.97(0.79-1.18)10年以后：RR0.71(0.58-0.88)所有年份：Log-rankp=0.015年15.0%10年12.2%,时间(年),时间(年),持续TAM治疗减低复发率，获益出现在7年后ATLAS,Lancet2013;381:805-16.,12,-,NSABPB-14TAM辅助治疗10年不如5年,ER+primarybreastcancer,node-negative(initialrandomizationtotamoxifenvsplacebo),Medianf/u7y,Tamoxifenn=11725yearsadjuvanttherapyFisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.,Secondrandomization(disease-freeafter5ytamoxifen)Double-blindedTamoxifen,n=593Placebon=5795yearsadditionaltherapy13,13,-,淋巴结阳性和ER阳性乳腺癌远期特征,考虑用高复发风险作为评估后续治疗因素及依据,14,-,从延长TAM的疗程中获益的患者,从复发风险角度，有研究评估：年龄（40岁）、LN+的高危组患者，术后辅助化疗、内分泌治疗后晚期复发率高,15,-,淋巴结阳性,淋巴结阴性,3级或高Ki-67值,绝经前5年Tam辅助治疗后，应推荐以下患者延长治疗到10年,16,-,指南：延长内分泌治疗方案,1.HaroldJ.Bursteinetal。JClinOncol2014,2.中国抗癌协会中国癌症杂志2015年第25卷第9期,17,-,问题1谁能从延长TAM的疗程中获益？,观点,免疫组化标志物、多基因分型的评估体系仅可筛选从辅助治疗获益患者，无法筛选从延长内分泌疗程中获益者,存在术后复发危险因素而需要化疗（年龄45岁的患者，通过停药时、停药3个月和（或）6个月的性激素水平，结合妇科超声进行综合判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗,20,-,热点问题,3,哪些患者需要联合卵巢功能抑制？,亚型,例数,死亡n(%),HR(95%CI),LuminalA,4040+,5107228,38(7.5)163(2.3),1.99(1.34-2.96)-,LuminalB,4040+,6134162,85(12.2)289(6.5),1.47(1.13-1.91)-,年轻HR+患者需要更适合的内分泌治疗,21,-,是否在TAM标准上加用OFS需要更充分的研究证据,2011,2009,2005,2002,2007,ABCSG5OFS+TAMvsCMF,INT-0101OFS+TAMvsOFS,EBCTCG荟萃分析OFS+TAMvsTAM,ABCSG12OFS+TAMZolvsOFS+AIZol,既往研究均未直接比较化疗后TAM（标准治疗组）与联合OFS,22,-,两个患者队列(分层)无化疗(47%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)完成化疗后仍为绝经前*完成化疗8周内随机(中位自手术时间8.0个月)*根据本地评估的绝经前水平,随机分组,他莫昔芬5年(n=1018)他莫昔芬5年+OFS5年(n=1015)依西美坦5年+OFS5年(n=1014),主要终点：DFS浸润性复发(局部/区域/远处)浸润性对侧乳腺癌第二非乳腺原发浸润性恶性肿瘤非肿瘤相关死亡次要终点：无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧乳腺癌无远处复发间期(DRFI)OS,SOFT：SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月-2011年1月主要分析(n=2033)；中位随访5.6年,OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.,23,-,无疾病生存率(%),SOFT研究主要分析：DFS100,806040200,0,1,2,3,4,5,6,自随机化后时间(年)多变量COX模型：HR=0.78;95%CI:0.62-0.98;P=0.03FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.,T(n=1018)事件数=1605年DFS=84.7%T+OFS(n=1015)事件数=1395年DFS=86.6%HR=0.83(95%CI:0.66-1.04)P=0.10,中位随访5.6年,24,-,无乳腺癌百分比(%),无远处复发百分比(%),SOFT研究绝经前无化疗亚组,40岁90%，淋巴结阴性91%，肿瘤2cm85%，1级41%该队列患者5年TAM预后良好FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.,100,8060,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,100,8060,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,自随机化后时间(年),自随机化后时间(年),无乳腺癌间期,无远处复发间期,TT+OFSE+OFS,TT+OFSE+OFS,HR,95%CI,T,N476,事件数24,5年%95.8,T+OFSE+OFS,473470,2314,95.197.1,0.950.54-1.690.590.31-1.14,HR,95%CI,T,N476,事件数6,5年%98.6,T+OFSE+OFS,473470,73,98.799.3,1.160.39-3.440.520.13-2.07,25,-,绝经前采用OFS需要考虑的因素,年龄35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平3级累及4个或以上淋巴结多基因检测的不良结果,1Y/2N/9A1Y/2N/9A1Y/2N/9A1Y/2N/9A1Y/2N/9A,26,-,选择联用OFS时需要考虑的因素,=35岁,辅助化疗后绝经前雌激素水平,3级,累及4个淋巴结,多基因检测的不良结果,27,-,无乳腺癌百分比(%),60,4020,0,0,1,2,3,4,5,6,自随机化后时间(年)11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.,SOFT研究35岁亚组10080T,T+OFSE+OFS,TT+OFSE+OFS,N112121117,事件数342719,5年%67.778.983.4,95%CI57.3-76.069.8-85.574.9-89.3,28,-,(%),2007年Lancet荟萃分析联合LHRHa治疗使年轻患者获益更显著,-20-30,-10,0,复发风险降幅,复发后死亡风险降幅,-1540岁亚组(N=795),P=0.04,P=0.01,P=0.04,P=0.01,-1213.2%-25.2全组(N=2741),13.3%-28.3,40岁患者的复发风险与复发后死亡风险降幅比全组更多一项LHRHa辅助治疗绝经激素受体阳性乳腺癌患者：一项来自随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析，共纳入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%)LHRH-agonistsinEarlyBreastCancerOverviewgroup.Lancet2007;369:1711-1723.,29,-,指南：绝经前卵巢功能抑制,1.中国抗癌协会中国癌症杂志2015年第25卷第9期,2.E.Senkusetal.AnnalsofOncology26(Supplement5):v8v30,20153.CoatesAS,WinerEP,GoldhirschA,etal.AnnOncol,2015,26(8):1533-1546.,30,-,问题3哪些患者需要联合卵巢功能抑制？,观点,正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以,年龄作为首要考虑因素,一般对40岁以下的患者可考虑OFS,31,-,热点问题,4,卵巢功能抑制联合TAM还是AI？,32,-,DFS(%),TEXT360:679-91GnantMetal.LancetOncol2011;12:631-41,35,-,OS1.75(1.08-2.83)p=0.02,ABCSG-12研究结果DFS1.08(0.81-1.44)p=0.591,AI+OFS与TAM+OFS结果相似甚至更差！中位随访时间：62月Gnantetal,Lancetoncol,2011Pfeileretal,JClinOncol,2011,36,-,=35岁,辅助化疗后绝经前雌激素水平,3级,累及4个淋巴结,多基因检测的不良结果,OFS+AI而非OFS+TAM时考虑的因素,37,-,2015ESMO原发乳腺癌指南,绝经前辅助内分泌治疗,TAM联合OFS至少等效于CMF化疗，为可选治,疗；,38,-,OFS+TAM：,高风险且化疗后未闭经的患者OFS+AI：,基于TEXT与SOFT联合分析也可考虑联合应用,39,-,问题4卵巢功能抑制联合TAM还是AI？观点对绝经前患者，术后综合评估复发危险因素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后采用OFS联合AI治疗,35LNM5/16HR+,AC-TOFS+AI,40,-,药物性OFS患者的临床问题化疗后停经，是否绝经？,OFS后测激素水平再决定用TAM还是AI？OFS+TAM期间检查激素决定是否换AI？OFS+AI期间检查激素决定是否停OFS？,热点问题5,药物性OFS是否需要监测激素水平？,41,-,SOFT研究入组条件,完成化疗的8个月内入组一旦经当地实验室证实,雌激素水平处于绝经前状态,在随机化前可进行口服,内分泌药物治疗,临床实践中很难操作！,42,-,需要OFS的患者，一般年龄40岁，化疗对月经的影响大,多数为可逆性,在化疗后对激素水平进行反复检测，以此决定是否进行,OFS治疗既不可靠、又可能延误治疗,研究表明，LHRHa治疗23周即可将雌性激素抑制到,绝经后水平1,年轻患者雌激素存在生理周期波动，且受内分泌药物影响，激素水平的检测结果无法直接代表患者的月经状态,事实上,1TanSH,WolffAC.ClinBreastCancer,2007,7(6):455-464.,43,-,问题5观点,在化疗开始前就判断患者是否绝经，选择内分泌治疗方案（是否OFS）；,对需要药物性OFS治疗的患者，无需在药,物OFS治疗过程中监测激素水平,（未绝经才用OFS!),44,-,TAM可能对子宫内膜的影响,内膜息肉,内膜不典型增生内膜癌,热点问题6,TAM治疗患者是否都需要监测子宫内膜厚度？,45,-,增加内膜病变风险的危险因素,延长TAM使用时间增加了内膜癌的累积风险,46,-,美国妇产科协会关于,TAM与子宫内膜恶性肿瘤的建议,绝经前患者，正常月经周期内膜厚度有正常生理变化,化疗期间闭经患者，化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态,47,-,内分泌治疗开始前应进行妇科检查，除外治疗前病变B超检查子宫内膜厚度若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查对化疗后月经正常、暂时闭经的年轻患者如无其他高危因素，无需增加监测次数；常规进行内膜厚度监测，会造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作应遵循并严格把握指征，避免过度检查及创伤性操作,问题6,观点,48,-,1、TAM5年,2、TAM2-3年序贯AI2-5年3、AI5年4、其他,热点问题7,绝经后HR+初始内分泌治疗选择？绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗,49,49,-,NCCNGuideline2015V3,50,-,ESMO指南（2015年）,AI和TAM都可选AI可用于初始治疗,2-3年TAM后,5年TAM后续强化,51,-,如果使用AI，是否应从起始治疗开始?,在所有患者中,风险较高的患者,52,-,可以向所有绝经后,HR+患者推荐,尤其,具备高复发、有TAM禁忌、,使用TAM满5年后的高风险患者,53,-,BIG1-98,研究设计,54,Regan,etal.LancetOncol.2011Epub;,54,54,-,改变临床实践的研究,随访120个月,5年AI优于5年TAM,55,-,对于可耐受的绝经后、HR（+）患者，首选5年AI作为初始选择对于绝经后初始使用TAM治疗的患者，在治疗期内都可以换用5年AI治疗,问题7,观点,56,-,药物不能耐受考虑更换,患者不能耐受时，可考虑短时停药（24周），判断是否与药物相关，再考虑替换为另一类药物，即TAM更换为AI，或AI更换为TAM,57,-,热点问题,8,完成5年AI治疗绝经后HR+患者后续内分泌治疗选择？1、停用内分泌2、继续AI3、换用TAM58,58,-,AI治疗5年后，应推荐患者接受,进一步他莫昔芬治疗3-5年不采取进一步治疗,进一步AI治疗3-5年34.1+42.9=77%同意继续治疗,59,-,绝经后女性的辅助内分泌治疗研究,自诊断起年份,60,-,指南：绝经后AI治疗5年后,1.E.Senkusetal.AnnalsofOncology26(Supplement5):v8v30,20152.HaroldJ.Bursteinetal。JClinOncol2014,61,-,5年AI治疗可耐受，也可视为内分泌依赖5年内分泌治疗已不再是标准，10年可能更好5年TAM治疗，后续5年AI/TAM治疗更优5年AI后患者可以考虑再用5年TAM治疗,问题8完成5年AI治疗后？,观点,62,-,热点问题,9,TAM辅助治疗失败晚期内分泌治疗？绝经后经TAM治疗复发转移ER(+)/Her2(-)患者1、AI2、氟维司群3、AI+63,63,-,RobertsonJR,etal.2015,MBC一线内分泌治疗III期研究的比较,Bonneterreetal.Cancer2001(n=1021),Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916),Paridaensetal.ClinOncol20018(n=371),FIRST(n=205),中位,TTP(月),TAMANA,TAM,LET,TAM,EXE,ANA,Fx500,7.0,10.7,6.0,9.4,5.8,9.9,13.1,23.4,64,-,对于TAM治疗后复发的患者，AI是晚期一线,内分泌治疗的首选,氟维司群500mg有可能成为TAM治疗失败后,的另一选择,问题9观点,65,-,热点问题,10,“后AI时代”晚期内分泌治疗的选择？绝经后AI辅助后复发转移ER(+)/Her2(-)1、氟维司群2、依西美坦+依维莫司3、内分泌联合CDK4/6抑制剂4、其他66,66,-,问题,10“后AI时代”晚期内分泌治疗的选择？,绝经后AI辅助后复发转移ER+/Her2-方案一：氟维司群500mg，从药物作用机制来讲氟维司群可以成为AI治疗失败的选择，而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的ChinaCONFIRM研究均包括辅助治疗中使用AI的患者，特别是ChinaCONFIRM研究在经AI治疗亚组，氟维司群500mg组较250mg组PFS延长1倍（5.8个月vs2.9个月，HR=0.65），证实氟维司群500mg对于AI治