微生态制剂在儿童腹泻病的临床应用ppt课件.ppt

微生态制剂在儿童腹泻病中的应用,1,提纲,功能性肠道菌群及作用机制益生菌的概念与分类微生态制剂在儿童腹泻病中的应用微生态制剂在儿童应用的几个问题小结,2,正常人体菌群种类1000余种数量100万亿个（人体体细胞仅10万亿个）平均重约1.5kg，相当于肝脏的重量99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌,正常肠道菌群,大便中的细菌:最早在300年前左右在显微镜下观察1000余种细菌总数为1013-1014最常见30-40种=总细菌数的99%,3,1000余种，分属7个菌门：厚壁菌门（Firmicutes）65%-79.4%拟杆菌门（Bacteroidetes）16.9%-32%放线菌门（Actinobacteria）2.5%变形菌门（Proteobacteria）1.0%梭杆菌门（Fusobacteria）0.1%疣微菌门（Verrucomicrobia）0.1%蓝藻菌门（Cyanobacteria）0.1%,正常肠道菌群,4,5,Theintestinesimpactonhealth,肠道对健康的影响：消化和吸收营养物质、矿物质和水；诱导免疫耐受；增强宿主抗感染和其他病原微生物的防御能力；作为外周到脑的信号传导通路。,6,肠道正常菌群通过脑-肠轴调节肠道的健康状态压力/疾病时改变肠道微生态，也通过脑-肠轴导致一系列疾病发生,7,成人微生态群：复杂的菌群,8,胃肠道菌群的分布和构成,胃肠道菌群的分布和构成与特定部位的微环境（微生境）有关口腔：约200种固有微生物群，在牙斑有密集的菌群（1011/g），而在唾液中仅有短暂的过路菌群胃和小肠上部（十二指肠和空肠）：菌群密度和种类相对较低（103-104/ml内容物），主要由于pH低、蠕动快和消化液的快速流动所致，菌群以需氧菌为主，如白色念珠菌、乳杆菌和链球菌小肠远端（回肠）：是上段肠道中稀菌群与结肠中大量菌群的分界区，具有更多种类的菌群和更多的细菌密度（107-108/ml肠内容物），菌群以需氧菌或兼性厌氧菌为主，如类杆菌、梭菌、肠杆菌和乳杆菌结肠：肠道菌群定植的主要部位，营养供给充足、肠蠕动和消化液流动较慢、氧化还原电位较低，菌群的种类和密度最高（1010-1011/ml），复杂多样,9,在肠道粘膜深层主要寄生双歧杆菌和厌氧乳杆菌；中层是类杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等；表层为大肠杆菌和肠球菌。,肠道菌群分布特点,10,类杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌,大肠杆菌和肠球菌,双歧杆菌和厌氧乳杆菌,11,肠道菌群的分类,主要（优势）菌群（predominantmicroflora）：数量在107-108/g以上，主要为原籍菌（autochthony）或常驻菌(residentflora)，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群次要菌群（subdominantmicroflora）：数量在107-108/g以下，主要为外籍菌（allochthony）或过路菌(transientflora),如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性乳杆菌：数量上归次要菌群，但功能上归优势菌群,12,肠道功能性菌群的作用机制,营养竞争；生物转化，产生抑菌物质；合成维生素等；直接拮抗病原菌；占位竞争；增强屏障功能；降低炎症反应；刺激免疫。,13,Mechanismsofactionoftheintestinalmicrobiomeonthegastrointestinalbarrier,StephanCBischoff.Guthealth:anewobjectiveinmedicine?BischoffBMCMed2011,9(24).,14,防御感染与增强肠道屏障功能,在正常情况下，肠道中的专性厌氧菌（原籍菌群）具有对抗外源性致病菌或肠道中潜在致病菌定植繁殖的能力，即定植抗力（colonizationresistance，CR），其机制：(1)占位性保护效应：厌氧性细菌与肠上皮细胞密切接触，占据肠上皮细胞表面的空间位置，构成一层菌膜屏障,能够限制在数量上占少数的潜在致病菌的粘附、定植和入侵；(2)营养争夺：专性厌氧菌数量大，在厌氧条件下生长速度超过兼性厌氧菌，因而在营养物质有限的情况下，专性厌氧菌可优势生长，而兼性厌氧的潜在致病菌处于劣势状态；,15,防御感染与增强肠道屏障功能,(3)产生有机酸：正常菌群通常属于乳酸杆菌属，能够发酵糖和纤维素，产生乙酸、丙酸、乳酸、酪酸等有机酸，降低肠道的PH值，抑制外籍菌的生长与繁殖。这些短链脂肪酸（SCFAs）还可通过直接或间接的途径促进胃肠道的蠕动，使外籍菌尚未在粘膜表面粘附、定植前就被排除；(4)产生抑菌物质：正常菌群能产生防御素、细菌素、过氧化氢、抗菌肽等，对肠道内的潜在致病菌起抑制或杀灭作用；,16,防御感染与增强肠道屏障功能,(5)增加肠道粘蛋白的合成：乳酸菌能诱导肠道上皮细胞粘蛋白（属糖蛋白）的表达与分泌，防止细菌及病毒定植、感染；(6)免疫作用：正常菌群能够刺激肠道内分泌型IgA(sIgA)的分泌和促进抗炎症因子的产生，从而有利于排除外源性致病菌和毒素，调节机体对它们的免疫反应。,17,肠道菌群的免疫作用,肠道菌群对固有免疫和适应性免疫，黏膜免疫和全身免疫系统均有明显作用：(1)促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟；(2)刺激肠道分泌sIgA；(3)参与口服免疫耐受的形成，包括对无害食物和肠道菌群的耐受；(4)对免疫应答反应的调节作用,18,提纲,功能性肠道菌群及作用机制益生菌的概念与分类微生态制剂在儿童腹泻病中的应用微生态制剂在儿童应用的几个问题小结,19,微生态制剂概念,益生菌（Probiotics):指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉酵母菌。益生原(元)（Prebiotics):能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目前主要指非消化性低聚糖（NDO），包括菊糖、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、大豆低聚糖、乳果糖等。合生原(元)（Synbiotics):益生菌与益生元的复合制剂。目前在临床使用的微生态药物主要为益生菌。,20,益生菌的定义,21,益生菌的分类,益生菌,细菌性制剂,原籍菌,共生菌,来源于人体肠道,来源于人体肠道之外,定植于肠道,与原籍菌共生作用,双歧杆菌乳杆菌酪酸杆菌粪链球菌等,促进原籍菌生长与增殖,芽孢杆菌等,单一或多种菌体制剂,真菌性制剂,过路菌,荔枝皮中,耐热菌体,严格生长温度37,适应症,22,真菌和细菌益生菌的主要区别,Adaptedfrom-CzeruckaD.AlimentaryPharmacology26:767778.Thedatafrombacterialprobioticsstudiesislimitedtooneortwobacterialstrainsonly,增加SIgA的分泌加强肠黏膜的免疫应答,Yes,证据不足,免疫调节,对抗生素耐受，同服抗生素作用不会被削弱,Yes,No,抗生素耐受性,细菌和酵母之间没有基因的传递，在抗生素治疗期间使用真菌更安全,No,Yes,基因传递,对胃酸和胆汁酸有更高的耐受性，通过活菌数高,pH4.5-6.5$,pH6.5-7.5$,生长条件,酵母益生菌表面积超过细菌的10倍更助于保护肠壁免受病原的侵袭将病原黏附到表面通过粪便出,10m,1m,细胞大小,真核样细胞更接近人类,真核样细胞,原核样细胞,微生物类型,布拉酵母菌仅暂时存在几天内通过粪便清除,1%,99%,人类菌群出现率,细胞壁,肽聚糖,角素，甘露糖,通过TLRs和凝集素受体介导免疫应答,23,Thedatafrombacterialprobioticsstudiesislimitedtooneortwobacterialstrainsonly,真菌和细菌益生菌的主要区别,24,益生菌的作用机制,占位效应，营养竞争，分泌抑菌或杀菌物质，产生有机酸，刺激sIgA分泌，阻止致病菌黏附，抑制或拮抗致病菌生物屏障作用，增强肠道黏膜屏障功能，降低通透性，防止肠道细菌和内毒素移位促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的激活、发育和成熟，参与机体对食物和正常肠道菌群的免疫耐受均衡细胞因子，调节肠道黏膜过度的免疫炎症反应及全身免疫应答参与多种维生素的合成参与蛋白质、胆汁酸和胆固醇等的代谢,25,益生菌在肠道不同的部位及作用机制,口腔胃十二指肠,小肠,结肠,排出,活菌数目0.2-1.5g（活）,粪便中可以检测出真菌（2-3天）,为正常菌群提供能量产生短链的游离脂肪酸营养作用为结肠粘膜细胞提供营养作用促进病变的上皮细胞凋亡,降低病原体毒素增加短链脂肪酸干扰病原体吸附调节正常菌群免疫调节剂,降低结肠渗透性保护紧密连接水电解质的吸收,26,布拉氏酵母菌在胃肠道内的过程,27,布拉氏酵母菌黏附致病菌的作用,28,布拉氏酵母菌黏附致病菌的作用,29,肠道菌群的定植抗力作用,链霉素处理经口感染肠炎沙门氏菌LD50=10链霉素经口感染肠炎沙门氏菌LD50=105Bohnholl和Miller实验,普通小鼠感染肠炎沙门氏菌的半数致死量为105，而预先灌服链霉素，破坏肠道菌群后，其半数致死量显著降低，仅为10个。,30,刺激肠道分泌SIgA,MullieC,etal.PediatricResearch2004;56:791-795,连续服用含双歧杆菌活菌的配方奶粉（FIF）4个月，能够明显提高婴儿粪便中抗脊灰病毒特异性IgA含量，并且特异性SIgA与粪便中双歧杆菌数量成正相关。,Time(month),31,对免疫应答反应的调节作用,涉及固有免疫细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和肠上皮细胞：通过模式识别受体（TLRs、CD14、NOD等）识别，影响其信号传导，特别是核转录因子NF-B和AP-1等，进一步控制免疫反应基因表达均衡细胞因子合成和释放，调节肠道免疫炎症反应，并且通过抑制肠道黏膜过度生成炎症因子降低全身性免疫应答反应,32,益生菌调节信号通路,33,益生菌抑制NF-kB激活的途径,益生菌抑制NF-kB激活：通过阻断IkB泛素化途径,RaviMangalPatel,PatriciaWLin.Developmentalbiologyofgut-probiticInteraction.GutMicrobes.2010,1(3):186-195.,34,35,36,益生菌保护肠道上皮组织的机制,可能作用机制包括：作用于肠道紧密连接复合物，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能调节和预防上皮细胞凋亡诱导细胞核内保护基因表达增强，减少促炎基因表达，从而起免疫调节作用减少活性氧（ROS）增殖信号传导,37,维护肠道紧密连接的完整性,38,益生菌介导的固有免疫调节,某些益生菌株可刺激单核细胞产生促炎因子TNF-，称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核细胞产生TNF-产生的益生菌株称抗炎类益生菌。益生菌的此种效应可用来缓解炎症性疾病，也可预防和治疗机体感染。抗炎类益生菌可减少慢性炎症发生，预防和治疗IBD和IBS；而促免疫调节类益生菌可用来增强机体免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。,39,Probiotic-mediatedmodulationofinnateimmunity,MichaelHHsieh，JamesVersalovic.THEHUMANMICROBIOMEANDPROBIOTICS:IMPLICATIONSFORPEDIATRICS.CurrProblPediatrAdolescHealthCare.2008,38(10):309-327,40,参与口服免疫耐受的形成,Sudo等的研究发现，灌喂OVA后，无菌小鼠不能产生血清中抗OVAIgE应答的抑制，而普通小鼠则可产生。给小鼠定植婴儿双歧杆菌后能够恢复抑制作用，但仅在新生小鼠有此作用，年龄大的小鼠则无影响。证实小鼠对OVA的耐受需要正常菌群的参与。NoverrMC等使用头孢哌酮结合白色念珠菌灌胃，建立了小鼠肠道菌群紊乱模型。结果发现，当首次吸入烟曲霉后，不需要以前的致敏，可以诱导小鼠出现肺部典型的过敏性反应，而普通小鼠则不出现此反应。一方面佐证了肠道菌群在免疫耐受中的作用，还证实肠道菌群紊乱能够导致肠道以外-呼吸道过敏反应的发生。,JImmunol.1997.159:1739-45.InfectImmun.2004,72:4996-5003.,41,提纲,功能性肠道菌群及作用机制益生菌的概念与分类微生态制剂在儿童腹泻病中的应用微生态制剂在儿童应用的几个问题小结,42,与微生物群相关性疾病,消化系统疾病腹泻病肠道菌群失调症抗生素相关性腹泻肠易激综合征（IBS）炎症性肠病（IBD）小肠细菌过度生长肝胆疾病重症胰腺炎结肠肿瘤,新生儿疾病新生儿感染性疾病坏死性小肠结肠炎新生儿黄疸过敏性疾病及自身免疫病特应性皮炎食物过敏,43,与微生物群相关性疾病,代谢性疾病肥胖糖尿病动脉粥样硬化感染性疾病内源性感染呼吸道感染医院内感染围手术期感染艰难梭菌感染念珠菌感染,肠道菌群及内毒素移位相关性疾病脓毒症多器官功能障碍、衰竭孤独症，抑郁症,44,各种益生菌具有试验证据支持的临床应用,感染性疾病,WolversD,etla.TheJournalofNutrition2010;140:698S-712S,45,一、根据腹泻病程应用,腹泻病系指粪便黏稠度下降，松散状或液态和/或排便次数增加（一般24h内排便次数3次），伴有或不伴有发热或呕吐症状，粪便形状改变比排便次数增加更能反映腹泻。急性腹泻：病程2个月,46,二、根据腹泻病原应用,急性腹泻：轮状病毒诺如病毒弯曲杆菌沙门氏菌迁延性腹泻：轮状病毒诺如病毒星状病毒弱推荐，低质量证据肠聚集性大肠埃希杆菌非典型性大肠埃希菌贾第虫弱推荐，中等质量证据隐孢子虫溶组织阿米巴弱推荐，低质量证据,轮状病毒是导致急性胃肠炎(AGE)发生的最常见的因素；然而，在轮状病毒疫苗普及率高的国家中，诺如病毒正在成为导致AGE的主要元凶。最常见的致病菌是弯曲杆菌或沙门氏菌，这主要取决于各国的病原谱。2014年欧洲ESPGHAN/ESPID儿童急性胃肠炎诊治指南,47,益生菌治疗急性感染性腹泻病,益生菌（鼠李糖乳杆菌GG、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌LB、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、布拉酵母菌）等益生菌对急性腹泻病治疗有确切的效果能够缩短病程(持续时间)，降低腹泻的严重程度疗效有菌株和剂量依赖性(大于1010-11/d)对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果更好在疾病早期(48h内)使用效果更明显ORS辅以益生菌的治疗能有效地降低急性胃肠炎症状的持续时间及强度，特定的益生菌可用于儿童AGE的治疗（I,A）（强推荐，中等质量证据）新的证据已经证明益生菌能够有效减少AGE患儿症状的持续时间（I,A）（强推荐，中等质量证据）,JPGN2014;59：132-152.,48,益生菌治疗迁延性腹泻病,两项在印度儿童开展的研究（RCT）表明，益生菌包括乳酸杆菌属和布拉酵母菌在治疗迁延性腹泻（40%由大肠杆菌、志贺杆菌和艰难梭菌引起）方面，能减少大便次数和腹泻的持续时间，并能缓解部分症状。国内也有许多研究显示，益生菌对迁延性腹泻病具有较好的治疗效果。,EffectofLactobacillusstrainsandSaccharomycesboulardiionpersistentdiarrheainchildren.Medicina(BAires),2003;63(4):293-8.EffectofLactobacillusrhamnosusGGinpersistentdiarrheainIndianchildren:arandomizedcontrolledtrial.JClinGastroenterol,2007;41(8):756-60.,万朝敏.微生态制剂防治小儿腹泻病的研究证据以及评价.中国实用儿科杂志，2010；25：512-515,49,经META分析显示：布拉氏酵母菌能有效治疗儿童急性腹泻，且未发现不良报告。,Szajewska,etal.AlimentPharmacolTher,2007,25(3),257264,减少儿童腹泻时间1.1天缩短25%的住院时间降低75%发生迁延性腹泻的风险降低50%两个月内再发腹泻的风险,布拉氏酵母菌治疗儿童急性腹泻病,50,三、根据粪便性状应用,水样便的病原：轮状病毒诺如病毒EPEC（致病性大肠埃希菌）ETEC（产毒性大肠埃希菌）肠粘附性大肠埃希菌隐孢子虫粘液血便EIEC（侵袭性大肠埃希菌）EAEC（肠聚集性大肠埃希菌）志贺氏菌小肠结肠炎耶尔森菌空肠弯曲菌鼠伤寒沙门菌难辨梭状芽孢杆菌金黄色葡萄球菌,益生菌的选择：双歧杆菌、乳杆菌、酪酸杆菌、芽孢杆菌、粪链球菌、布拉氏酵母菌,细菌感染：抗生素+益生菌真菌感染：抗真菌药物+细菌性益生菌制剂艰难梭菌引起的伪膜性肠炎布拉氏酵母菌（亿活）,51,四、根据腹泻病发病机制应用,分泌性腹泻渗透性腹泻渗出性腹泻肠动力紊乱性腹泻,52,Kliebman.RM,etal.NelsonTextbookofPediatrics19thEdition,53,Pathwaysofosmoticandsecretorydiarrhea,Water,Stoolvolume:Responsetofasting:Stoolosmolality:Iongap:,54,五、根据益生菌菌株的特异性应用,益生菌其作用具有明显的菌株特异性和剂量的依赖性特定某一菌株的治疗作用不能代表本属或种的益生菌均具有作用根据等级与弱推荐的原因就是缺乏没有菌株鉴定肠球菌CSF68菌株证据等级低，强烈不推荐使用（此菌株易携带万古霉素耐药基因),55,菌株的特异性功效定义,必须通过对销售产品中特定菌株的测试证明具有促进健康的功效对特定菌株研究得到的结果和综述文章不能被用作为支持未经检测菌株健康功能的证据显示特定菌株特定剂量有效的研究不能作为支持较低剂量菌株也具有健康功能的充分证据同时也应考虑到载体/赋型剂对功能的作用WHO全球指南（益生菌和益生元）2011年,56,特异性益生菌治疗急性腹泻病,口服低渗补液盐（Na50-60mmol/L）,减少排便量,减少呕吐次数,减少静脉治疗,特异性益生菌（强推荐，中等质量证据）,减少腹泻持续时间,改善胃肠道症状的严重程度,有效减少急性胃肠炎症持续时间（强推荐，中等质量证据）,鼠李糖杆菌GG布拉氏酵母菌（强推荐，低质量证据）,JPGN2014;59：132-152.,57,六、根据诊治指南应用,（一）根据2014年欧洲ESPGHAN益生菌/益生元工作组的推荐，用于治疗急性胃肠炎的益生菌,58,2008年ESPGHAN/ESPID欧洲儿童急性胃肠炎诊治指南的证据强度和推荐等级的制订,59,六、根据诊治指南,（二）根据2011年10月世界胃肠病学组织全球指南（WGO），推荐的益生菌和益生元：不同的益生菌株已被证实可以降低儿童急性感染性腹泻的严重程度和持续时间口服益生菌可将儿童急性腹泻的病程缩短大约1天对病毒性胃肠炎的研究证据比细菌性或寄生虫性感染的证据更有说服力根据菌株的特异性，已证明下列益生菌是有效的LactobacillusCaseiGGLactobacillusreuteriATCC55376Saccharomycesboulardii应用益生菌是安全的预防儿童和成人腹泻，仅有指示证据显示LactobacillusGG,L.caseiDN-114001，和S.boulardii在特殊情况下有效,60,基于证据的益生菌和益生元在儿童胃肠道疾病中的应用,61,六、根据诊治指南,（三）根据2001年美国食物及农业机构（FAO）和世界卫生组织(WHO)ThestrongestevidenceofabeneficialeffectofdefinedstrainsofprobioticshasbeenestablishedusingLactobacillusrhamnosusGGandBifidobacteriumlaxtisBB-12forprevebtion(Saavedraetal.,1994;Szajewskaetal.,2001)andtreatment(Isolaurietal.,1991;Guarinoetal.,1997;Majamaaetal.,1995;Shornikovaetal.,1997;Perdoneetal.,1999;Guandalinietal.,2000)ofacutediarrheamainlycausedbyrotavirusesinchildren.,62,六、根据诊治指南,（四）根据中华预防医学会微生态学会儿科学组制定的微生态制剂儿科应用专家共识应用益生菌在腹泻病中的应用治疗：1.急性感染性（病毒、细菌）腹泻病2.迁延性腹泻病预防：1.抗生素相关性腹泻病2.医院获得性腹泻（肺炎继发腹泻）3.社区获得性腹泻4.旅行者腹泻病,63,益生菌治疗急性感染性腹泻病,益生菌（鼠李糖乳杆菌GG、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌LB、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、布拉酵母菌）等益生菌对急性腹泻病治疗有确切的效果能够缩短病程(持续时间)，降低腹泻的严重程度疗效有菌株和剂量依赖性(大于1010-11/d)对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果更好在疾病早期(48h内)使用效果更明显ORS辅以益生菌的治疗能有效地降低急性胃肠炎症状的持续时间及强度，特定的益生菌可用于儿童AGE的治疗（I,A）（强推荐，中等质量证据）新的证据已经证明益生菌能够有效减少AGE患儿症状的持续时间（I,A）（强推荐，中等质量证据）,JPGN2014;59：132-152.,64,益生菌治疗迁延性腹泻病,两项在印度儿童开展的研究（RCT）表明，益生菌包括乳酸杆菌属和布拉酵母菌在治疗迁延性腹泻（40%由大肠杆菌、志贺杆菌和艰难梭菌引起）方面，能减少大便次数和腹泻的持续时间，并能缓解部分症状。国内也有许多研究显示，益生菌对迁延性腹泻病具有较好的治疗效果。,EffectofLactobacillusstrainsandSaccharomycesboulardiionpersistentdiarrheainchildren.Medicina(BAires),2003;63(4):293-8.EffectofLactobacillusrhamnosusGGinpersistentdiarrheainIndianchildren:arandomizedcontrolledtrial.JClinGastroenterol,2007;41(8):756-60.,万朝敏.微生态制剂防治小儿腹泻病的研究证据以及评价.中国实用儿科杂志，2010；25：512-515,65,抗生素相关性腹泻（Antibiotic-AssociatedDiarrhea，AAD）是指抗生素应用后2h至2m内发生的不能用其他原因解释的腹泻。腹泻次数超过2次/日，持续时间2天多发生在抗生素治疗期间，1/22/3发生于用药1周左右,抗生素相关性腹泻,66,抗生素通过改变肠道菌群结构降低宿主免疫功能,UbedaC,PamerEG.TrendsinImmunology.2012;33(9):459-466,67,-内酰胺类抗生素对肠道菌群的影响,68,抗生素对肠道菌群选择的影响,69,BouhnikY.GutMicrofloraDigestivePhysiologyAndPathology.Paris;2009:181-197.,抗生素相关性腹泻的病理生理,正常肠道菌群,菌群被抗生素破坏(白色部分),肠道渗透压增加,肠壁炎症/损伤,短链脂肪酸减少,肠动力改变,致病菌增殖感染,抗生素,腹泻,70,抗生素诱发的肠道菌群紊乱对肠道内稳态的影响,WlodarskaM,FinlayBB.Nature,2010;3(2):100-103,抗生素诱发的肠道菌群紊乱，被肠上皮细胞识别后，造成粘液分泌减少和肠上皮细胞紧密连接受损，屏障功能降低，菌群及其MAMPs对上皮细胞的刺激增强，引起肠黏膜免疫应答的改变和易感性增高。,71,抗生素相关性腹泻的发生率,国外：成人5%-39%1儿童11%-40%2国内：成人5.7%-29.5%3婴幼儿4.72%-58.3%4,1WistromJ,etal.JAntimicrobChemother.2001;47:43-50；2TurckD,etla.JPediatrGastroenterolNutr2003;37:22-26；3郑松柏上海医学2005;28(12):1014-1017；4吴芝兰儿科药学杂志2008;14(4):17-19,72,内源性机会菌外源性机会菌和致病性很强的病原菌致泻性病原：变形杆菌、非伤寒沙门菌、弯曲杆菌、各种致病性大肠埃希菌、假单胞菌、艰难梭菌、金葡菌、真菌等,抗生素相关性腹泻的病原,73,艰难梭菌感染相关性腹泻,艰难梭菌（Clostridiumdifficile，CD），曾被认为是抗生素相关性腹泻最主要病原菌。Clostridiumdifficileinfection(CDI),alsokonwnaspseudomem-branouscolitis,antibiotic-associateddiarrhea,orC.difficile-associateddiarrhea,referstogastrointestinalcolonizationwithC.difficileresultinginadiarrhealillness.艰难梭菌感染相关性腹泻（CDAD）是由艰难梭菌引起的严重腹泻病，主要通过毒素引发伪膜性肠炎，严重者可导致死亡。常发生于抗生素治疗后8周。2030%的抗生素相关性腹泻5075%的抗生素相关性肠炎90%以上的伪膜性肠炎,74,益生菌布拉氏酵母菌的抗毒素作用,75,益生菌布拉氏酵母菌的抗毒素作用,76,益生菌布拉氏酵母菌的抗毒素作用,77,益生菌降低AAD风险(57%)(2009年),25RCTsRR=0.43(95%CI0.31-0.58)SB:布拉氏酵母菌；LGG:鼠李属乳酸杆菌；BC:克劳氏芽孢杆菌；BL:长双歧杆菌；CB:酪酸梭菌M588；EF:粪肠球菌SF68；LA:嗜酸乳酸杆菌；LALB:嗜酸乳酸杆菌+保加利亚乳酸杆菌；LABL:嗜酸乳酸杆菌+长双歧杆菌；LABLa:嗜酸乳酸杆菌+雷特氏双歧杆菌；BLST:雷特氏双歧杆菌+嗜热链球菌；LSFOS:芽孢乳酸杆菌+寡聚果糖；LABI：嗜酸乳酸杆菌+婴儿双歧杆菌,LynneV,McFarland.Anaerobe2009;15:274-280,倾向于治疗组,倾向于对照组,78,抗生素联合益生菌使用的益处,有效预防AAD发生纠正抗生素治疗后的菌群紊乱，预防耐药菌出现保护抗生素期间有益菌的衰减，促进治疗后双歧杆菌增殖恢复阻止抗生素后致病菌的快速恢复，并显著抑制抗生素期间致病菌的过度增殖,79,抗生素和益生菌联合应用,抗生素相关性腹泻（AAD),益生菌（LGG）,抗生素,降低严重性降低发生率,难辨梭状芽孢杆菌腹泻,益生菌（LGG）,抗生素甲硝唑,增加治疗效果优于单用抗生素效果,80,益生菌预防医院获得性腹泻病,RCTs结果，NNT：需要治疗的数量结论:预防医院内腹泻病有一定的效果，但仍需进一步研究。TheTurkishJournalofPediatrics;2007;49,231-244,81,益生菌预防婴幼儿肺炎继发性腹泻,国内双歧杆菌制剂预防小儿继发性腹泻的效果-Meta分析数据库：CBMdisc、VIP、CNKI以及万方数据库18篇文献符合纳入标准，共计患儿4050例结果：合并RR=0.41，95%CI为0.350.49，总体效应检验，Z=10.39，P0.00001。结论：双歧杆菌制剂能降低小儿继发性腹泻的发生率，对预防小儿继发性腹泻起到了满意的效果。,贺松，张德纯，程芳，等.国内双歧杆菌制剂预防小儿继发腹泻临床疗效的Meta分析.中国微生态学杂志.2009,21(8):692-694.,82,益生菌预防婴幼儿肺炎继发性腹泻,一项开放、多中心、随机临床试验，296例入组评估双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪链球菌三联活菌制剂（培菲康）预防和治疗小儿肺炎继发腹泻结论：培菲康能够有效预防婴儿肺炎继发腹泻，并有效治疗,培菲康防治婴幼儿肺炎继发腹泻协作组.培菲康防治婴幼儿肺炎继发腹泻的疗效观察.临床儿科杂志,2006,24(10):848-850.,83,益生菌预防儿童社区获得性腹泻病,结论:预防儿童社区获得性腹泻病有一定效果，仍然需证实.JPediatr1999;134:15-20.JPed