免疫学发展简史及展望

.,医学免疫学Medicalimmunology,.,第一章免疫学概论,医学免疫学简介免疫学发展简史21世纪免疫学发展的趋势,.,第一节医学免疫学简介,免疫与免疫学的基本概念免疫系统的基本功能免疫应答的特点不适宜的免疫应答可致免疫性疾病免疫学的应用,.,免疫与免疫学的基本概念,免疫的经典概念,免疫(immuneorimmunity)的原意是免除税收，转意为免除瘟疫；经典概念：在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染具有抵抗力。又称抗感染免疫；,经典概念的缺陷：有些免疫现象与抗感染无关；免疫应答亦可造成机体损伤，如血清病、输血反应、过敏反应等。,.,免疫由机体的免疫系统所执行的功能；免疫系统识别抗原性异物(自己或非己)，排除非己抗原性异物，从而维持机体内环境稳定的生理功能。,免疫的现代概念,识别“异己”排除“非己”保护“自己”,免疫与免疫学的基本概念,.,免疫系统的基本功能,免疫防御功能(immunologicaldefence)是指机体防御病原微生物的感染及清除已入侵的病原体和有害的生物性分子。但异常情况下可引起超敏反应或免疫缺陷病。,免疫监视功能(immunologicalsurveillance)机体能通过免疫监视功能防止或消除突变的细胞及早期肿瘤，称为免疫监视。若此功能失调可导致肿瘤的发生。,.,免疫系统的基本功能,免疫耐受(immunetolerance)机体免疫系统对自身组织细胞表达的抗原不产生免疫应答，不导致自身免疫病；而对外来的病原体及有害生物分子表达的抗原则产生免疫应答，予以清除，即免疫系统有“识别自我及非我功能”。若此功能失调可导致自身免疫性疾病。,免疫调节功能(immunoregulation)免疫系统参于机体整体调节功能，与神经、内分泌系统共同构成神经-内分泌-免疫网络调节系统，调节机体整体功能和免疫系统自身功能。若此功能失调可导致机体的生理平衡破坏。,免疫自身稳定(immunehomeostasis),.,免疫应答的特点,免疫系统(immunesystem),免疫器官(胸腺、骨髓、脾、淋巴结等)；免疫组织(黏膜相关淋巴组织)；免疫细胞(吞噬细胞、自然杀伤细胞、T及B淋巴细胞)；免疫分子(细胞表面分子、抗体细胞因子、补体等等)。,.,免疫应答的特点,固有免疫(innateimmunity)固有免疫应答细胞(单核-巨噬细胞，自然杀伤细胞等);病原体入侵早期，不经历克隆扩增，即刻发挥免疫防御作用;不产生免疫记忆。,适应性免疫(adaptiveimmunity)适应性免疫应答细胞(T细胞及B细胞);经历克隆扩增，活化成效应细胞,即刻发挥免疫防御作用;产生免疫记忆。,.,适应性免疫(三个阶段)识别阶段：T细胞及B细胞识别抗原活化增殖阶段：经历活化、增殖、分化，成为效应细胞，产生效应分子效应阶段：效应细胞及效应分子清除抗原,免疫应答的特点,.,适应性免疫(三个特性)特异性耐受性记忆性,免疫应答的特点,.,免疫应答的特点,固有免疫和适应性免疫的关联性？,.,不适宜的免疫应答可致免疫性疾病,免疫与免疫功能的灵魂特异性平衡性,.,免疫学的应用,传染病预防：接种菌苗、疫苗，使机体主动产生免疫力.严重急性呼吸道综合征(SARS)及艾滋病的消灭，终将有赖于疫苗的发明；,疾病治疗：包括肿瘤、慢性传染病及超敏性疾病，可用抗体、细胞因子、体外扩增的免疫细胞及治疗性抗原疫苗治疗；,免疫诊断：按抗原与抗体及T细胞受体特异结合的原理；按抗原能活化特异的适应性免疫应答，发展起多种特异敏感的免疫学诊断方法，已广泛用于ABO血型定型，传染病诊断，妊娠确诊等等。,.,第二节免疫学的发展简史,免疫功能是生物与自然环境长期斗争、进化的结果。免疫学是人类在与传染病斗争中逐步发展起来的。免疫学是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分（体外入侵或体内产生）的应答过程及机制的科学。,.,人类与瘟疫斗争的科学历程,横行肆虐瘟疫对人类的危害擒获元凶发现认识病原体的艰难历程铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学锻造利剑人类对抗病原体药物的认识永恒斗争不断出现的新的传染病,.,在漫长的历史长河中，传染病一直是人类健康的主要杀手，是人类生存的大敌。,传染病对人类的杀伤，远远超过了所有战争的总和。,人类对于传染病的病因、病原、预防、诊断、治疗，是由不知到知，由知之不多到知之甚多，直至采取有效措施，逐步加以控制和消灭的过程。,横行肆虐瘟疫对人类的危害,而且，至今人类与传染病的斗争远没有结束,.,由天花病毒引起的急性传染病。天花病毒繁殖速度快、传染性强、死亡率高。,天花患儿从17天的病症图,手臂出现浓密的圆形疹子,全身出现浓密的圆形疹子,.,3000年前在古代中国、印度和埃及的古医书及僧侣经文中，就有了天花这种急性传染病的相关记录。公元前160年古埃及的法老拉美西斯五世，对其木乃伊考证发现：面部就有天花疤痕。,公元1世纪汉代之时，天花随战俘传入中国，被称为“虏疮”。公元34世纪罗马帝国出现天花大流行，饱受天花的肆虐。大约到了6世纪非洲暴发天花。,.,在17、18世纪，天花是西方最严重的传染病，死亡总人数有3亿之多。英国一位历史学家托马斯巴宾顿麦考利曾描述：“天花总是不时出现，使教堂的墓地里尸体充塞，所有未曾患过此病的人，无时无刻都要提心吊胆。”,18世纪的欧洲，每10个人中就有1个死于这种疾病。有历史学家形容说：18世纪的欧洲女人，只要面孔没有天花痕迹，就已经是具有不同寻常的美貌了。,.,1661年，清朝顺治皇帝死于天花(?),天花改变了同时期中国的历史,虽然三皇子玄烨有二位兄长(其实，他们并没有犯什么错)，却因为他曾经身染过天花并幸存，被选中登上了金銮宝座，统治中国长达61年的康熙大帝,这一疾病改变了中国几千年来立长为君的皇位继承传统；,.,鼠疫伤寒霍乱流感肺结核破伤风炭疽痢疾白喉,横行肆虐瘟疫对人类的危害,.,人类与瘟疫斗争的科学历程,横行肆虐瘟疫对人类的危害擒获元凶发现认识病原体的艰难历程铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学锻造利剑人类对抗病原体药物的认识永恒斗争不断出现的新的传染病,.,当“黑死病”在欧洲各地蔓延时，人们想出了各种方法企图治愈或缓和这令人恐惧的症状：通便剂、催吐剂、放血疗法、烟熏房间、烧灼淋巴肿块、用尿洗澡、等等。,一位医生通过17次放血疗法终于治好了一位朋友的病，他夸口道：“倘若你落入什么江湖医生之手，恐怕早就一命呜呼了。”,而法国一位德高望重的外科医生则建议，医生可以通过凝视受害者的简单方法来捕获疾病。,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,.,欧洲中世纪被宗教统治的文化使人们把瘟疫发生的原因归结为是由于人类自身的罪孽引来了上帝的愤怒。,德国一些狂热的基督徒穿过欧洲的大小城镇游行，用镶有铁尖的鞭子彼此鞭打，不断地哼唱着“我最有罪”。,在德国的梅因兹，有1.2万犹太人被活活烧死，在斯特拉斯堡则有1.6万犹太人被杀。,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,.,1676年，Leeuwenhoek通过自己制备的显微镜观察到自己口腔中的“小动物”；,Leeuwenhoekandhismicroscope(266),擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,观察到微生物的第一人Leeuwenhoek,这是第一次借用显微镜观察到人类肉眼看不见的“微生物”。,.,LouisPasteur(1822-1895),1857年法国化学家LouisPasteur采用曲颈瓶试验首次验证酿酒中的发酵和变质现象都是由微生物引起的创立了“巴氏消毒法”71.7/30S,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,微生物致病性的提出者LouisPasteur,.,1863年，提出人类的传染病可能是微生物引起的；1877年，开始寻找动物和人类疾病的病原微生物；1879年，发现羊、牛等动物吃了受炭疽杆菌污染的草料会得炭疽病。,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,微生物致病性的提出者LouisPasteur,巴斯德使用的实验室设备至今被原样陈列在博物馆中,.,RobertKoch(1843-1910),NobelPrizein1905,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,微生物致病性的证实者RobertKoch,从此，Koch开始了对细菌的研究，第一个研究对象是炭疽病,在1871年，Koch28岁生日那天得到了妻子的礼物：一架显微镜,.,1873年，Koch发明了固体平板分区划线法首次分离到了纯化的细菌炭疽杆菌,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,微生物致病性的证实者RobertKoch,一个细菌在固体表面生长的菌落,Koch原著中的插图：描绘了炭疽杆菌的各种形态,.,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,第一个被证实的致病微生物炭疽杆菌与炭疽病,Koch氏法则(1884),Koch将分离到的炭疽杆菌，在几百只羊、鼠、兔等动物身上进行感染试验，证明了炭疽病的罪魁祸首就是炭疽杆菌！,Koch使用的简陋实验室,.,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,.,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,追踪比细菌还小的致病微生物病毒,1892年俄国科学家伊万诺夫斯基(Ivanovski)发现：,得花叶病的烟草叶汁，即使经过Chamberland氏烛形滤器的过滤也仍具有传染的性质。,这项观察提示了存在一种比以前所知的任何一种细菌都小的病原体。他认为该病是由细菌产生的毒素引起的。,滤器其孔径能阻挡细菌,.,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,追踪比细菌还小的致病微生物病毒,1898年，荷兰科学家贝杰林克(Beijerinck)重复了伊万诺夫的实验：,从患花叶病的烟草叶中挤出汁液，并使之通过Chamberland氏滤器，仍有侵染性。然后，贝杰林克将烟草叶汁液置于琼脂凝胶块的表面，发现：细菌滞留于琼脂的表面，而侵染性物质在凝胶中以适当的速度扩散。,因此认为这种侵染性物质要比通常的细菌小。贝杰林克用“病毒(Virus)”来命名这种史无前例的小病原体。不难看出真正发现病毒存在的是贝杰林克。,烟草花叶病病毒,.,擒获元凶发现认识病原体的艰难历程,追踪比细菌还小的致病微生物病毒,.,人类与瘟疫斗争的科学历程,横行肆虐瘟疫对人类的危害擒获元凶发现认识病原体的艰难历程铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学锻造利剑人类对抗病原体药物的认识永恒斗争不断出现的新的传染病,.,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,种痘术的西传与东归,到明代(17世纪70年代)，有正式记载：采用人痘苗接种预防天花。,“苗顺者十无一死,苗凶者十只八存”种痘新书张炎1741年,宋真宗时代(公元998-1022)，已有吸入天花痂粉预防天花的传说。,中国民间传说中的“痘神”,.,中国北平,18世纪人痘接种术由俄国传至土耳其,传播朝鲜,玛丽蒙塔古夫人（1689-1762）将此方法传到英国,欧洲各国和印度也试行接种人痘,1744年李仁山将种痘法传授给日本,丝绸之路,1688年俄国首先派医生来北平学习种痘及检痘法,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,种痘术的西传与东归,英国住土耳其大使夫人,.,公元十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner观察到牛患有牛痘，局部痘疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛痘的病牛挤奶，其手臂部亦得“牛痘”，但却不得天花。于是他意识到接种“牛痘”可预防天花。,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,种痘术的西传与东归,BorninBerkeley,England(May14,1749),.,为证实这一设想，EdwardJenner在他生日这天(1796年5月14日)，将牛痘接种于一8岁男孩手臂，两个月后，再接种从天花患者来源的痘液，只致局部手臂疱疹，未引起全身天花。并发表了“Vaccination”的论文。,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,种痘术的西传与东归,.,种痘术的西传与东归,1798年，英国立即进行了大规模的牛痘接种；,1799年，奥地利、意大利、德国等开始接种牛痘苗；,1800年，美国开始试验牛痘接种；,1805年，英国传教士、医生皮尔逊将牛痘苗带入中国；,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,VaccinationcausedpeopletobecomepartofcowJamesGillray(theBritishsatirist),1802,.,1949年，美国最后一例自然感染天花患者1961年，我国最后一例天花病人的痊愈1974年，日本最后一例天花病人1975年，亚洲最后一例天花出现在孟加拉,亚洲最后一例天花病人RahimaBanu1975.10.16,1976年，人类最后1例天花病人在索马里被治愈,AliMaowMaalin,种痘术的西传与东归,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,.,我们全球扑灭天花证实委员会委员证实扑灭天花已经在全世界实现,1980年5月28日，WHO第33次大会在肯尼亚的内罗毕召开，宣布危害人类数千年的天花已在全世界被根除。,种痘术的西传与东归,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,.,在Jenner年代(1796年)，人们全然不知天花是由天花病毒感染所致，而他在实践观察中，总结发现的种牛痘预防天花，既安全、又有效，是一项划时代的发明。,近百年后(1880年)，Pasteur从实验室创造了第一个人工减毒活菌苗(鸡霍乱杆菌),后来又将炭疽杆菌在42一43的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。Pasteur为纪念Jenner将这些制剂称为Vaccine。,EdwardJenner,.,毒素与抗毒素,破伤风杆菌,破伤风痉挛毒素,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,破伤风病人,.,毒素与抗毒素,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,1889年，德国军医贝林来到柏林大学著名细菌学家科赫的实验室与日本北里柴三朗合作研究破伤风和百喉的治疗方法。,当时，破伤风是军人受伤后死亡的主要原因，根据破伤风毒素是其主要致病物质，北里柴三朗提出运用“以毒攻毒”原理，来寻找治疗方法：,他们经过300多次实验，从患破伤风后侥幸存活的实验兔体内抽取血液，转注给感染破伤风杆菌的兔子身上，结果这些兔子不仅存活，而且没有发生任何破伤风症状。,.,毒素与抗毒素,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,白喉杆菌,白喉毒素,白喉,白喉是19世纪后叶最常见的儿童致死疾病，死亡率高达50%,.,毒素与抗毒素,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,Behring(18541917)NobelPrizein1901,1890年，贝林和北里柴三朗采用羊提取了抗白喉的血清。,1891年，给一名奄奄一息的白喉病患儿小心翼翼地注射了少量白喉抗血清，生命垂危的患儿竟然奇迹般地痊愈了。,人类历史上首例抗血清治疗的白喉病人也开创了人类免疫治疗传染病的先河,.,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,疫苗的研制,.,以科学实验方法发现并证实了感染与免疫的关系，即接种一种灭活或减毒病原体，可使机体获得对该病原体的保护性免疫，故免疫有特异性。但对免疫如何产生却不知晓。,免疫学机制的研究将免疫学推向新的阶段,引起了一场“细胞免疫学说”和“体液免疫学说”的争论,抗体的发现；抗体的应用；细胞免疫功能的发现。,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,.,Metchnikoff(18451916)NobelPrizein1908,1882年，发现游走细胞即海星幼虫细胞能吞噬外来异物；1883年，发现水蚤的血液细胞能杀死霉菌的孢子；1884年，发现鸡的血液吞噬细胞有吞噬炭疽杆菌的作用，称为吞噬作用(phagocytosis)；,1890年，Metchnikoff等提出细胞免疫学说：免疫的主要机制是以增强了白细胞的吞噬作用。,细胞免疫学说(cellularimmunitytheory)的形成,.,1888年，Roux和Yersin发现白喉杆菌经其分泌的白喉外毒素致病；,Behring(18541917)NobelPrizein1901,1890年，Behring和Kitasato将对白喉外毒素有抵抗力的动物的血清注射给正常动物，使后者获得了抵抗白喉杆菌感染的能力；接着用白喉杆菌外毒素免疫马，然后用白喉抗毒素成功治疗了第一个白喉病人！,体液免疫学说(humoralimmunitytheory)的形成,.,Metchnikoff是Bordet的老板,1884年，Bordet证明Pfeiffer发现的溶解现象需要二个因素：致敏的耐温的特异性血清不耐温的防御素,Metchnikoff认为：细胞溶解素Ehrlich认为：补体,Bordet(18701961)NobelPrizein1919,1884年，Pfeiffer和Isaeff发现霍乱弧菌的凝结与溶解现象；,体液免疫学说(humoralimmunitytheory)的形成,.,Ehrlich(18541916)NobelPrizein1908,1897年，Ehrlich为代表的学者们等提出体液免疫学说：免疫的主要机制是血清抗体的防御作用。,体液免疫学说(humoralimmunitytheory)的形成,1896年，德国科学家保罗-埃尔利(PaulEhrlich)提出了抗体产生的侧链学说：抗毒素分子存在于细胞表面，毒素进入机体后与其结合并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，由细胞表面脱落入血；,.,1903年，Wright仔细观察Metchnikoff提出的吞噬作用时发现：免疫动物血清能加速吞噬细胞对细菌的吞噬；免疫动物血清含有一种活性因子，称为调理素，该现象成为调理吞噬作用（opsonization）；,从此把“细胞免疫学说”和“体液免疫学说”的争论统一起来。,细胞免疫学说和体液免疫学说的统一,.,1957年，Burnet提出克隆选择学说(clonalselectionpostulate),Burnet（18991986）NobelPrizein1960,基于对免疫耐受实验结果的思考：,Burnet克隆选择学说,.,Burnet克隆选择学说,1、以免疫细胞为核心，免疫细胞是随机形成的多样性的细胞克隆，每一个克隆的细胞表达同一特异的受体（胞膜Ab分子）,.,1957年，Glick发现切除鸡的腔上囊(由淋巴细胞组成)，则致Ab产生缺陷，提出鸡的腔上囊是Ab生成细胞的中心，他将这类细胞称为B细胞(bursa的第一字母)。,1961年，Miller及Good等发现小鼠新生期切除胸腺或新生儿先天性胸腺缺陷，均致严重细胞免疫缺陷，且Ab产生亦严重下降，从而发现了执行细胞免疫的细胞，他们称为T细胞(源于thymus的第一字母)，并证明胸腺是T细胞发育成熟的器官。,淋巴细胞的发现,对免疫系统的认识,Burnet学说提出后，T及B淋巴细胞迅速被发现。,.,1962年及1964年，Warner和Szenberg发现切除鸡腔上囊，只影响Ab产生，不影响移植排斥，从而证明T及B细胞分别负责细胞免疫及体液免疫。,1967年，Claman和Mitchell等证明了T细胞及B细胞的协同作用，诱导B细胞产生IgG类Ab，从而解释了胸腺切除后Ab产生缺陷的原因。,随后，Mitchison等证明T-B细胞协同的原因是：T及B细胞分别对同一抗原分子的不同抗原决定基应答，T细胞向B细胞提供辅助后，B细胞才能产生Ab。,T/B淋巴细胞的关系,对免疫系统的认识,.,铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学,现代免疫学已经阐明了疫苗防治疾病的科学原理,致病原因,细菌毒素,细胞外感染性细菌,细胞内感染性细菌,病毒(细胞内感染),.,人类与瘟疫斗争的科学历程,横行肆虐瘟疫对人类的危害擒获元凶发现认识病原体的艰难历程铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学锻造利剑人类对抗病原体药物的认识永恒斗争不断出现的新的传染病,.,上世纪50年代:链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。上世纪60年代:半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。上世纪70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。上世纪80年代:第三代头孢菌素类崛起。上世纪90年代现在：针对细菌的耐药性开发新的抗生素。,锻造利剑人类对抗病原体药物的认识,.,人类与瘟疫斗争的科学历程,横行肆虐瘟疫对人类的危害擒获元凶发现认识病原体的艰难历程铸就坚盾研制疫苗：从经验到科学锻造利剑人类对抗病原体药物的认识永恒斗争不断出现的新的传染病,.,人类免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)获得性免疫缺陷综合症(Acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS),永恒斗争不断出现的新的传染病,世纪绝症艾滋病,.,世纪绝症艾滋病,HIV感染的靶细胞是CD4+T淋巴细胞引起以CD4+T淋巴细胞缺陷为核心的免疫缺陷,永恒斗争不断出现的新的传染病,.,世纪绝症艾滋病,HIV感染获得性免疫缺陷综合症,永恒斗争不断出现的新的传染病,机会性感染：真菌(白色念珠菌、肺孢子菌)细菌(结核杆菌)病毒(巨细胞病毒、HSV)恶性肿瘤：Kaposi肉瘤、Burkitt淋巴瘤神经系统异常：痴呆等5年死亡率约为90%(出现症状2年内),.,世纪绝症艾滋病：研制疫苗的困难,HIV感染分子机理：HIV的gp120蛋白识别CD4分子,gp120蛋白与封闭抗体结合的部位经常突变；而与CD4分子识别的部位却永远保持不变！,永恒斗争不断出现的新的传染病,.,“人吃人”的惩罚朊病毒与疯牛病,中国人见面最常见的一句问候语是“你吃了吗”，在新几内亚山区热带雨林的土著民族佛鲁人中，原先最常见的一句问候语是“我吃你”