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药物临床试验质量管理规范,一.GCP的概念、目的、范围二.GCP产生的背景、起源与现状三.GCP的内容四.SFDA关于GCP的文件1.药品临床试验管理规范2.药品研究和申报注册违规处理办法3.药品临床试验的若干规定4.药品研究实验记录暂行规定四.实施GCP中存在的问题五.我国目前采取的措施,介绍内容,国家药品监督管理局根据中华人民共和国药品管理法，参照国际公认原则制定。药物临床试验质量管理规范GCP定义：是药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、稽查、检查、记录、分析总结和报告。,GCP的概念,什么是GCP,GCP的概念,GCP是新药开发研究中所推行标准化规范之一生产规范(GMP)；实验规范（GLP）；临床试验规范（GCP）；上市后药物监督规（GPMSP）。,GCP的目的,以赫尔辛基宣言指导医生进行人体生物医学研究，确保受试者(病人)的权益与隐私得到保护，不受损害确保新药临床试验研究结果数据准确，结果可信，对新药安全有效性作出科学评价，确保人民用药安全有效,各国制订的GCP是国家有关领导部门对新药临床试验提出的标准化要求，以文件形式发布实施后，新药临床试验必须按此标准进行，起着新药临床试验法规的作用。,GCP的作用,GCP的适用范围,凡药物进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按照本规范执行。,GCP产生的背景、起源与现状,世界各国对药品临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。,20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命,GCP产生的背景、起源与现状,在新药发展中所经历的惨痛教训使人们逐步认识到在一个新药上市前必须要经过科学规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。随着人们对药品的安全性和有效性的认识不断的深化，推动了世界各国药品临床试验管理法和监督管理体系的不断发展和完善。,GCP产生的背景、起源与现状,GCP产生的背景、起源与现状,目前，药品临床试验管理规范已在世界很多国家作为法规颁布执行，成为各国政府及药品监督管理部门的重要责任之一。,大致分三个时期：,世界药物临床试验管理发展的历史,第一个时期(20世纪初到60年代）：药物临床试验和管理体系从无到逐步形成的时期,第一个时期,美国：磺胺药的diethyleneglycol溶剂引起肾功能衰竭死亡。FDA没有强制停止生产，又导致107人死亡。1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由FDA强制实施。其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。,60年代反应停欧洲各国和一些其他国家对药品临床试验没有严格的要求和管理20多个国家上万个畸形儿出生。在美国，该药在FDA监督管理下进行着临床试验，故仅有9名畸形儿出生。,第一个时期,第二个时期（70年代）药物临床试验规范化和法制化管理形成时期,第二个时期,赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利,第二个时期,药品临床试验中方法的科学性、数据可靠性以及伦理道德等方面存在问题,第二个时期,国际医学科学组织理事会在1964.7.在芬兰赫尔辛基召开的第18届国际医学大会上通过了对医生进行人体医学研究的指导性建议赫尔辛基宣言,第二个时期,详细规定了人体试验必须遵循的原则。,第二个时期,构成了药品临床试验管理规范的核心内容的基础。,第二个时期,1964.18届国际医学大会。发表了赫尔辛基宣言DeclarationofHelsinki。1975、1983、1989年多次修订。WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。WHO发表人用药物评价指导原则1981.美国FDA在食品、药品、化妆品管理法规中明确规定了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需经IRB审批以及IND申请的要求等。1987法国进行生物医学研究保护受试者指导原则。,第二个时期,1989日本药物临床试验管理规范1989加拿大以人体为对象的研究的指导原则1989.北欧临床试验管理规范指导原则1990.欧共体医学临床试验管理规范1993.澳大利亚临床研究管理规范指导原则1993.新西兰临床试验研究管理规范指导原则,第三个时期（90年代）药物临床试验管理规范国际统一标准逐步形成时期,第三个时期,1993.WHO药品临床试验管理规范指导原则1990.人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立1990.人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议(ICH.InternationalConferenceonHarmonization)1998.中华人民共和国药品临床试验管理规范(试行)1999.9.1正式实施。,我国新药管理与GCP的发展概况,1963年：关于药政管理的若干规定。由卫生部、化工部、商业部联合制定。该规定对新药的定义、新药的报批程序、新药的临床试验、新药生产的审批、设立药品审定委员会，以及哪些类药品属卫生部审批，均有明确的规定。1965年：药品新产品管理暂行规定由卫生部、化工部制定。这是我国第一个新药管理办法。,我国新药管理与GCP的发展概况,1978年：药政管理条例由国务院批准颁发。该条例对新药临床验证和审批做了规定。1979年：新药管理办法卫生部根据1978年药政管理条例制定颁布。1985年：中华人民共和国药品管理法由全国人大常务委员会通过后颁布。该法对新药的管理和审批作了法制性的规定。,我国新药管理与GCP的发展概况,1985年：新药审批办法卫生部根据中华人民共和国药品管理法制定颁布。-从此，我国的新药管理审批进入了法制化时期。1988年关于新药审批管理若干补充规定卫生部颁发，并同时颁发了15类药物的临床试验指导原则。,我国新药管理与GCP的发展概况,1992年关于药品审批管理若干问题的通知卫生部颁发，同时对中药和生物制品也分别作了补充规定。1992年：我国派员参加世界卫生组织GCPP定稿会并酝酿起草我国GCP,我国新药管理与GCP的发展概况,1993年：卫生部对15类药物的临床试验指导原则进行了修改，并颁发了其他类药物指导原则；至今共颁发28类药物的临床试验指导原则。1997年：卫生部药政局派员参加ICH大会，并参照ICH-GCP，经七次修订形成我国GCP试行稿。,我国新药管理与GCP的发展概况,1998年：药品临床管理规范（试行）卫生部颁发。1998年：国家药品监督管理局（SDA）成立，重新修订新药审批办法和药品临床试验管理规范等一系列药品管理法规.1999年：新药审批办法、新生物制品审批办法、进口药品管理办法、仿制药品审批办法、新药保护和技术转让的规定国家药品监督管理局（SDA）颁发。,国家食品药品监督管理局令第3号,药物临床试验质量管理规范于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。2003年9月1日起施行这标志着我国开始实施对临床试验的GCP法制管理，也体现了我国今后的新药临床试验将进入一个崭新的阶段，并逐步与国际协调会议（ICH）的要求接轨,GCP的内容,第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责(Investigator)第六章申办者的职责(Sponsor)第七章监查员的职责(monitor)第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析,GCP的内容,第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则2个附录是：赫尔辛基宣言临床试验保存文件共十三章，七十条，2个附录。,GCP的内容,第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则2个附录是：赫尔辛基宣言临床试验保存文件共十三章，七十条，2个附录。,总则第一章,简介制定GCP的目的，使用范围等。,临床试验前的准备与必要条件,试验前要周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的疗效和可能的不良反应，选择临床试验方法必须符合科学和伦理标致；申办单位的要求；临床试验单位的要求：设施与条件，研究者的资格并获得GCP培训证书等,第二章,受试者的权益保障第三章,独立的伦理委员会（IEC）对药物临床试验项目的科学性、伦理道德进行审查，审议内容：研究者试验方案知情同意书严重不良事件（SAE）试验方案或知情同意书修改必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票,受试者的权益保障第三章,研究者必须向受试者说明有关试验的详细情况受试者参加试验应是自愿的，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇及权益不受影响。让受试者了解试验的目的、试验过程、试验期限、检查操作、受试者预期可能的受益和可能发生的风险与不便，告知受试者可能被分配到试验的不同组别。,受试者的权益保障第三章,研究者必须向受试者说明有关试验的详细情况受试者有充分的时间考虑是否愿意参加试验如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿,试验方案第四章,试验题目；试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；试验用药物的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；,试验方案第四章,拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；不良时间的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；,试验方案第四章,统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；数据管理和数据可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的伦理学；临床试验预期的进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。,新药临床试验-一项需要多方共同参与的工作,研究者,研究者是在研究中心负责实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。,研究者的职责第五章,负责临床试验的研究者应具备下列条件（一）在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；（二）具有试验方案中所要求的专业知识和经验；（三）对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；（四）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；（五）有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。,研究者的职责第五章,研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。研究者应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性(包括该药物临床前研究的有关资料)，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。研究者必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。,研究者的职责第五章,应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。,研究者的职责第五章,研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表,研究者的职责第五章,接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明在临床试验过程中，不得向受试者收取试验用药所需的费用临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。,研究者的职责第五章,研究者中止一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。,合格研究者的标准：,熟知并遵循实验方案；选择、培训并记录适当的研究人员；认真记录实验数据；保证研究设备的够用和可靠；最大程度地保护受试者；准确预测并记录受试者的入选情况；严格地对试验用药进行计数和管理；及时有效地报告；保证实验室评估的质量；很好的保留试验资料和档案；最大限度地提高数据的质量；使每个有关人员全面知晓应了解的信息。,申办者,申办者负责发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。,申办者的职责第六章,准备试验资料得到国家药品监督管理局和伦理委员会批准选择研究者并签署试验合同制订实验方案及获批准提供研究者手册准备和提供试验用药保存随机代码对试验的监查质量控制和保证不良事件的处理和报告试验的终止总结报告经济补偿和保险试验资料的保存,监查员,实施GCP管理有多个环节。在整个过程中除了研究者和申办者的认真努力外，按照GCP的要求设立监查员，并切实执行其职责是至关重要的,监查员的职责第七章,监查员是申办者与研究者之间的主要联系人监查是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药品临床试验管理规范和有关法规,监查员的职责第七章,通过监查使申办者得以随时了解试验执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题，从而在最大程度上控制临床试验的质量。,试验资料的记录报告与保存第八章,试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上。,记录的作用,记录是安全性、有效性的评价和报告依据,也是遵循GCP的证据,只有存在记录:才能证明相关行为发生过；才能在发生任何问题时追根溯源；才能证明试验是严格按照GCP、有关法规、SOP及试验方案进行的。,试验资料的记录报告与保存第八章,记录的保留根据SFDAGCP中第五十二条规定：临床试验中的资料均须按规定保存及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。,试验资料的记录报告与保存第八章,资料保存原则保存GCP要求的文件专人管理分类管理及时归档安全保存保存时间,数据管理与统计分析第九章,目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案试验中受试者分配按设计确定的随机分组方案进行受试者编码作为盲底分别由申办者和研究者保存允许紧急破盲了解其所接受的治疗,试验用药物管理第十章,临床试验用药不得销售试验用药作适当包装与标签，并标明临床试验专用药物使用记录要有数量、装运、递送、接受、分配、剩余药物的回收与销毁试验用药须专人管理,质量保证第十一章,临床试验的质量保证有关人员的资格和职责（研究者、申办者、监查员、伦理委员会）临床试验的条件、程序及方案试验资料的记录、报告和保存试验用药品的准备、分发和回收SOP的制定和遵循多环节的质量保证体系,质量保证第十一章,质量保证：指一类有计划的、系统的行动，其建立是为了确保试验的执行和数据的产生、记录的提供及报告符合GCP和现行管理法规要求。(ICH）,质量保证第十一章,申办者及研究者均应履行各自职责严格遵循临床试验方案采用标准操作规程保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施,质量保证第十一章,所有观察结果和发现加以核实数据处理的每个阶段进行质量控制保证数据完整、准确、真实、可靠,QC,监查monitor,稽查audit,检查inspection,质量,质量保证体系QualityAssuranceSystem,多中心试验第十二章,有多位研究者按同一试验方案在不同地点不同单位同时开始与结束的临床试验由一位主要研究者总负责,附则第十三章,临床试验（clinicalTrial）,定义,指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示药物的作用、不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效及安全性。,新药临床试验与临床医疗的区别,临床医疗,方案多样性根据病情随时调整,知情同意书,使用的药品已经上市，疗效和安全性基本明确,药品使用剂量根据说明书和病情调整,注意事项明确、不良反应基本可,服用药物不用签署知情同意书,新药临床试验与临床医疗的区别,临床试验,方案确定具有探索性，更改需要重新获得药政当局的批准,知情同意书,使用的药物未上市，疗效和安全性尚需通过人体试验确定,药物使用剂量确定，不得更改,注意事项和不良反应尚在探索之中，需要制定应急预案,参加试验服用药物需要签署知情同意书,新药临床研究与临床治疗的比较,SFDA关于GCP的文件,药品研究和申报注册违规处理办法药品临床试验的若干规定药品研究实验记录暂行规定,我国药品研究和申报注册违规处理办法,为保证药品研究和申报注册资料的真实性、可靠性，保证人民用药的安全性和有效性，根据中华人民共和国药品管理法及相应法规，制定本办法。本办法适用于为申请药品临床试验和上市许可进行的药品临床前研究和临床研究及申报注册的全过程。药品研究和申报注册违规行为指：在药品研究和申报注册中伪造、变造公文证件、申报资料、原始资料、抄袭他人资料和其他弄虚作假行为。未经SDA批准或未按照规定进行的人体试验。,对违规行为及违规者的处理：情节严重程度A警告；B停止终审；C建立不良记录档案，对违规人员，35年不受理其参与的品种的申报，两次违规（含两次），则取消药品申报注册资格；D对试验单位，35年不受理其新药申报，对申报单位，1年内不受理其新药申报；E依照中华人民共和国药品管理法或有关法规进行处罚；F对情节特别恶劣的造成严重后果者，移交司法部门处理等。,我国药品研究和申报注册违规处理办法,药物临床研究包括中药、化学药、生物制品、放射性药品、国外药品在中国进行临床试验和人体生物等效性、以及进口药品的临床验证，应遵循GCP。进行药物临床研究，临床研究的负责单位和协作单位须由申办者从国家药品临床试验研究基地中选择；在非基地的医疗机构进行临床研究必须填报药物临床研究申请表，并SDA批准。,我国药品临床试验的若干规定,我国药品临床试验的若干规定,选择药物临床研究单位的基本原则IIII期临床试验的研究单位，应是国家药品临床研究基地，若因特殊需要选择非基地医疗机构参加药物临床研究，应是在SFDA登记备案的医疗机构。IV期临床试验的负责单位必须是参加该药物II期、III期临床试验的研究单位；IV期临床试验的协作单位，由申办者和临床研究的负责单位选择国家药品临床研究基地或在SDA登记备案的非基地医疗机构。非国家药品临床研究基地承担的药品临床试验的病例数不应超过总数的50（IV期除外,我国药品临床试验的若干规定,药品临床研究基地只能进行按其所具有的基地专业承担相应的药品临床试验研究，不得进行非本专业领域的药品临床研究。药品临床研究单位不得将所承担的药品临床研究工作转给未获准进行药品临床研究的单位。药品临床研究中发生的严重不良反应，应按GCP要求在规定时间内分别报告SDA药品注册司、安全监管司；IV期临床试验中发生的新的不良反应和严重不良事件同时上报国家药品不良反应监测中心。,我国药品研究实验记录