第6章一般毒性

2020/4/30,.,1,第六章外源化学物的一般毒性作用,2020/4/30,.,2,一般毒性（generaltoxicity）又称为化学毒物的基础毒性（basictoxicity）是全身个系统对外源化学物的毒作用反应，与特殊毒性（致畸、致突变和致癌）相对而言。,2020/4/30,.,3,按接触毒物时间的长短,急性毒性重复剂量毒性亚慢性毒性慢性毒性,急性毒性试验重复剂量毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验,2020/4/30,.,4,一般毒性研究的意义毒理学工作中非常重要的内容；毒理学安全性评价和危险度评定的基础；对防治化学毒物所致急、慢性中毒意义重大；制订卫生标准以及管理毒理学的决策方面。,2020/4/30,.,5,第一节急性毒性作用*第二节局部刺激试验第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用,2020/4/30,.,6,第一节急性毒性作用,(AcuteToxicityEffect),教材120124页,2020/4/30,.,7,一、概述二、急性毒性试验方法的要点三、急性毒性分级和评价,2020/4/30,.,8,（一）急性毒性的概念*,急性毒性（acutetoxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。,概述,2020/4/30,.,9,（一）急性毒性的概念*,急性接触的次数：一次接触，24小时内多次中毒效应出现的时间：短期内中毒效应的强度,概述,2020/4/30,.,10,概述,（二）急性毒性试验的目的,1.测试和求出毒物的致死剂量以及其它的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。,2020/4/30,.,11,2.通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡的情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量一反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。,（二）急性毒性试验的目的,概述,2020/4/30,.,12,3.为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验的提供接触剂量和观察指标选择的依据。,4.提供毒理学机制研究的初步线索。,（二）急性毒性试验的目的,概述,2020/4/30,.,13,常用急性毒效应参数,LD100（绝对致死剂量）LD50(半数致死剂量）*LD01或MLD（最小致死剂量）LD0或MTD（最大耐受剂量）limac（急性阈剂量）ED0（最大无作用剂量，NOEL，NOAEL）,概述,2020/4/30,.,14,Zac（acutetoxiceffectzone,急性毒作用带）Zac=LD50/limac,最常用的是半数致死量，它是急性毒性评价中很重要的参数，是比较不同化学毒物急性毒性的重要基础。,概述,2020/4/30,.,15,二、急性毒性试验方法的要点,（一）经典的急性毒性试验,2020/4/30,.,16,实验动物的选择和要求受试物以及处理染毒方法剂量选择,2020/4/30,.,17,1.实验动物的选择和要求,主要原则：尽量选择急性毒性与人近似的动物；易于饲养管理、试验操作方便的动物；繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应；价格较低，易于获得的动物。,2020/4/30,.,18,年龄与体重:刚成年，健康，未曾交配和受孕动物。通常大鼠180240g，小鼠1825g，家兔22.5kg，豚鼠200250g。,性别:各半或分别作。,物种和品系:大鼠和小鼠最常用。一般选两种（啮、非啮齿类动物）。,2020/4/30,.,19,分组与数量：根据不同的计算方法来定。,预检：大、小鼠57天；狗、猴23周。,禁食：经口灌胃染毒需要禁食。可隔夜禁食或禁食4h以上。,2020/4/30,.,20,2.受试物及处理,检索与受试物化学结构和理化性质相似的化学物的毒性资料。一次备齐全部实验用量。应以同一批号为宜。受试物成分和配方应稳定不变。,2020/4/30,.,21,急性毒性试验受试物配制的常用剂型为水溶液、混悬液、油溶液。水溶性受试物的溶剂，通常为蒸馏水或去离子水，注射等胃肠道外染毒需用生理盐水，保持与体内渗透压一致。,2020/4/30,.,22,水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中，常用0.5%羟甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳胶、天然植物油（如玉米油、橄榄油）。,受试物一般应临用新鲜配制。,2020/4/30,.,23,染毒体积：一般为动物体重的12，最多不超过3。,2020/4/30,.,24,染毒途径（exposureroutes）的选择应考虑：模拟人在生活和生产环境中实际接触该受试物的途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试物毒性和评价程序的要求等。,3.染毒方法,2020/4/30,.,25,经口（消化道）染毒（oralexposure）灌胃、胶囊吞服、喂饲经呼吸道染毒（inhalation）静式吸入染毒和动式吸入染毒经皮肤染毒（dermalexposure）化学脱毛或机械脱毛经注射途径染毒,2020/4/30,.,26,4.剂量选择剂量范围的确定分组及剂量的确定窛氏法霍恩氏法,2020/4/30,.,27,（二）急性毒性替代试验,固定剂量法（fixeddoseprocedure）急性毒性分级法（acutetoxicclassmethod）上-下移动法（up/downmethod）,2020/4/30,.,28,它不是以动物死亡作为观察终点，此方法可以利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒，从而观察化学物的毒性反应来对化学物的毒性进行分级。,1.固定剂量法（fixeddoseprocedure）,2020/4/30,.,29,急性经口毒性分级法是以死亡为终点的分阶段试验法，每阶段3只动物，根据死亡动物数，平均经24阶段即可判定急性毒性。,2.急性毒性分级法(acutetoxicclassmethod),2020/4/30,.,30,该方法以死亡为终点，但也可以用于观察不同的终点。该方法需要选择一个相对比较合适的剂量范围，使得大部分动物所接受的化学物剂量都在真正的平均致死剂量左右。,3.上-下移动法(up/downmethod),2020/4/30,.,31,（三）毒性作用观察,中毒体征和发生过程,死亡情况和时间分布,体重,病理检查,2020/4/30,.,32,（四）观察时间和周期,急性毒性实验观察周期一般为14天。在实际工作中，对速杀型化学毒物可以仅计算24h的死亡率求其LD50。,2020/4/30,.,33,三、急性毒性分级和评价,评价指标：,LD50剂量死亡曲线的斜率急性毒性分级（acutetoxicityclassification）,2020/4/30,.,34,1.LD50,优点：,LD50是用统计学方法计算得值，重现性较好，相对稳定。,2020/4/30,.,35,LD50反映受试动物群体中大多数动物感受的平均情况，具有代表性。从剂量死亡曲线看，LD50处于曲线上升中段，是死亡率相对剂量变化最敏感的部位。,优点：,2020/4/30,.,36,缺点：,LD50是以死亡为观察终点，无法反映化学物的作用部位和作用机制。,2020/4/30,.,37,LD50为生物学参数，受动物种属、品系、遗传易感性、染毒途径、实际环境及操作者熟练程度影响，因而有波动性。,缺点：,2020/4/30,.,38,2.剂量死亡曲线斜率,虽然LD50是评价毒物急性致死毒性的重要参数。但它只能说明某种毒物引起受试动物半数死亡的剂量，不能反映毒物致死作用的中毒特征。当两种毒物LD50相等时，要正确评价两种毒物的致死毒性的中毒特征，就需利用剂量死亡曲线的斜率。,2020/4/30,.,40,C、D的LD50相等，但剂量反应曲线斜率不同，在较低剂量水平时，C毒性大；在高剂量时，D毒性大。B在LD50剂量水平时，毒性比D低，但降低剂量，B物质毒性可能与D相近（交叉）。A物质毒性最低。,2020/4/30,.,41,3.急性毒性分级,利用毒物LD50大小，把毒物划分为不同的级别，评价毒物