RCT报告书写规范

.,RCT报告书写规范,2018.2,.,概述,CONSORT主要内容,CONSORT清单的“方法”部分,CONSORT清单的“结果”部分,.,什么是RCT?,RCT(randomizedcontrolledtrial),随机对照试验,是一种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段，特别常用于医学、药学、护理学研究中，在司法、教育、社会科学等其他领域也有所应用。基本方法是，将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同。,.,RCT报告（论文）.,CONSORT声明,CONSORT声明,尽管RCT是评价干预效果的金标准，但是由于研究者水平各异，研究质量也就参差不齐。因此，为了保证研究者撰写清晰、完整和透明的临床研究报告，提高报告质量，也为了帮助读者评判该报告的内外部真实性，CONSORT声明应运而生。,.,每一类研究都有特定的报告规范.,.,CONSORT的历史,1994,两组杂志编辑、试验人员和方法学专家分别发表了关于RCT试验报告的建议StandardizedReportingofTrials(SORT)statement和Asilomar提议,1996,共同发展CONSORTstatement(发表于JAMA)美国医学会杂志,2010,最新版本：CONSORT2010statement,目前，许多杂志，TheLancet,BritishMedicalJournal,JournaloftheAmericanMedicalAssociation,AnnalsofInternalMedicine都正式支持CONSORTstatement,.,CONSORT主要内容,流程图,按照招募、分组、随访和分析四步进行,自查清单,CONSORT对文章各部分做了规范，包括题目和摘要、引言、方法部分、结果部分、讨论部分和其它内容。并且规定了各部分的排序。,.,CONSORT的流程图,.,9,CONSORT的自查清单,.,10,CONSORT清单的“方法”部分,.,11,CONSORT清单的“方法”部分,.,培美曲塞维持治疗加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对非小细胞肺癌的治疗效果：一项随机，双盲，III期临床研究,.,13,Item3a.描述试验设计类型包括每组的分配比率,例3aThismulticentre(多中心),randomized(随机),double-blind(双盲),placebocontrolled(安慰剂对照)studywasundertakenin83centersin20countries.Patientswererandomlyassignedina2:1ratiotoreceivepemetrexed（培美曲塞）(500mg/m,day1)plusbestsupportivecare(n=441)orplaceboplusbestsupportivecare(n=222)in21-daycyclesuntildiseaseprogression.,在方法部分的开头说明试验设计类型，比如是开放的还是双盲的，是等效的、非劣效的，还是优效的。以及每组分配的比例，比如上例中的2:1。研究设计：随机、双盲、多中心研究；研究目的：评价培美曲塞作为支持性治疗对晚期肺癌的生存期是否有效,.,14,CONSORT清单的“方法”部分,.,15,Item4a.受试者的纳入排除标准,纳入标准（Inclusioncriteria）：年龄、性别、临床诊断、病情排除标准（Exclusioncriteria）：保障病人安全；保证研究满足法律和伦理道德规范。签署知情同意书（informedconsent）,以便读者据此判断研究结果可以应用到什么人群。,.,16,例4a,Item4a.受试者的纳入排除标准,.,17,Item4b.数据收集的环境及地点,背景和地点影响试验的外部真实性。应报告研究地点的数量、研究参与者，以及开展研究的具体地点和环境，包括国家、城市、直接环境（如社区、诊所、医院门诊或住院部）。应报告研究是单中心的，还是多中心的。,环境与地点影响到该试验可推广的地域。,.,18,Item4b.数据收集的环境及地点,例4b,.,19,CONSORT清单的“方法”部分,.,20,Item5.详述每组干预的细节及实际实施情况,以便其他研究者重现试验。,报告包括研究组和对照组在内的干预。药物干预需明确药物的名称、剂量、给药方法和时间、以及给药周期等。详细描述对照的干预措施。,.,21,Item5.详述每组干预的细节及实际实施情况,例5,.,22,CONSORT清单的“方法”部分,.,23,Item6a.明确定义主要和次要结局指标,主要结局指标（primaryendpoint）是根据研究目的确定的最重要的结局指标，通常以此为准来计算样本量。次要结局指标（secondaryendpoint）是指计划外的干预措施效果，可有多个。不良事件（AE）须重点报告。,.,24,Item6a.明确定义主要和次要结局指标,例6a,无论是主要结局指标还是次要结局指标，都应列出完整定义，以便其它研究者能够重复使用该结局指标。,.,25,CONSORT清单的“方法”部分,.,26,.,27,CONSORT清单的“方法”部分,.,样本量小，代表性差，下结论缺乏依据,.,样本量大，工作困难，造成不必要的浪费,.,30,Item7a.如何确定样本量,假设检验的第I类错误的概率：识别差距的检验效能（power）：1计量资料时，需预估计总体标准差()预期的干预组之间具有临床意义的差距,计算样本量的软件：SAS、PASS、nQuery等,最终样本量的确定：再增加1020,.,31,Item7a.如何确定样本量,例7a,.,32,Item7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则,干预措施效果极好或极差，均应出于伦理中止研究。对试验数据进行多次期中分析（interimanalysis）需进行适当的校正。如对同一试验的累计数据进行5次中期分析，则总的假阳性率接近19，而非5%。文中应说明是否采用期中分析。若有，则应报告次数，采用何种统计方法，包括任何终止指标，及其是否在试验前已设计好。,.,33,Item7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则,例7b-1Twointerimanalyseswereperformedduringthetrial.Thelevelsofsignificancemaintainedanoverallpvalueof0.05andwerecalculatedaccordingtotheOBrien-Flemingstoppingboundaries.ThisfinalanalysisusedaZscoreof1.985withanassociatedPvalueof0.0471.,在试验期间进行了两项临时分析。显著性水平维持在0.05的总体p值，并根据OBrien-Fleming停止边界计算。最后的分析使用的是1.985的Z分数，相关的P值为0.0471。,.,34,Item7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则,例7b-2Adatasafetymonitoringboardwasnotusedinthisstudysincenointerimanalyseswereundertaken.本研究没有使用数据安全监测委员会，因为没有进行中期分析。,无期中分析需说明。,.,35,CONSORT清单的“方法”部分,.,36,Item8.产生随机序列的方法,“随机”“随意”“随机”在非随机试验中的误用：交替法、住院号、生日等成功的随机化取决于：1）产生一个不可预见的分配序列；2）隐蔽（allocationconcealment）这个序列，直到分配完毕（必须建立一个分配处理的系统）。应描述产生随机序列的具体方法与限制细节，如采用随机数字表或计算机随机生成程序、分层因素等。,.,37,Item8.产生随机序列的方法,例8RandomizationsequencewascreatedusingStata9.0(StataCorp,CollegeStation,TX)statisticalsoftwareandwasstratifiedbycenter(按中心分层)witha1:1allocationusingrandomblocksizesof2,4,and6.,.,38,Item9随机分配隐蔽方法,执行随机分配序列的方法，描述任何在干预实施前用于隐蔽随机序列的方法。防止分配者预先知道分配方案而对研究结果产生影响。隐蔽方法：第三方分配（有外界介入，如药房或中心电话随机系统）。,.,39,例9Topreservethemaskingofthepatientandthepersonnelinvolvedinpatientassessmentsordatacollection,anunmaskedthirdparty(无关的第三方),suchasapharmacist,wasdesignated.TheinvestigatorprovidedthenecessaryinformationtotheunmaskedpharmacistordesigneewhocalledtheIVRS(interactive,voice-activatedresponsesystem交互式语音应答系统)toobtainthepatientstreatmentassignment.,Item9随机分配隐蔽方法,.,40,Item10随机化的实施,病人随机入组的过程：序列产生、序列隐藏和执行。应尽量要求分配顺序的产生、隐藏和执行由不同的人来完成。谁产生分配序列，谁收病人，谁分配入组试验报告中应指出分配清单放于何处。,.,41,Item10随机化的实施,例10妇女们逐一被分配到维生素C组、E组和安慰剂组。如果他们不脱离研究，整个怀孕期间保持相同的处理。由统计学家制作一份计算机发生的随机化清单，交给药房。研究者负责见怀孕妇女，收录到试验中（超声科或产前门诊），每个妇女从药房直接取药。编码在完成招募、数据收集和实验室分析之后才透露给研究者。,.,42,CONSORT清单的“方法”部分,.,43,必须报告：“盲”？“盲”谁？（病人、医护人员、评价人员）如何“盲”？（安慰剂、双模拟、胶囊技术等）在试验的实施阶段，“盲”对防止偏倚都很重要。对病人“盲”：防止表现偏倚(performancebias).病人知道接受的是新疗法，会有高期待；病人知道接受的是常规疗法，会觉得受歧视对病人、医护人员、评价人员“盲”：防止评价偏倚(assessmentbias).“不盲”有利于试验组。对数据分析者“盲”：防止为得阳性结果而选择分析计划外的分析方法。,Item11a.若使用了盲法，需指明谁是干预的被盲者以及如何设盲,.,44,Item11a.若使用了盲法，需指明谁是干预的被盲者以及如何设盲,例11aTheinvestigatorprovidedthenecessaryinformationtotheunmaskedpharmacistordesigneewhocalledtheIVRStoobtainthepatientstreatmentassignment.Patientsandthestudyteamwereallmaskedtothetreatmentassigned.,.,45,Item11b.如若涉及，描述每组干预的相似性,例11bJamiesonLaboratoriesIncprovided500-mgimmediatereleaseniacininawhite,oblong,bisectcaplet.WeindependentlyconfirmedcapletcontentusinghighperformanceliquidchromatographyTheplacebowasmatchedtothestudydrugfortaste,color,andsize,andcontainedmicrocrystallinecellulose(微晶纤维素),silicondioxide(二氧化硅),dicalciumphosphate(磷酸氢钙),magnesiumstearate(硬脂酸镁),andstearicacid(硬脂酸).,.,46,“盲法”成功？须报告成功的证据。“盲法”失败？须报告原因。如：阳性药和安慰剂外形的差别等。评价方法：直接问被“盲”的患者，是否知道接受什么处理。原则上，若参加试验者能识别的百分比远高于(0.5)2=0.25，就算“盲法”失败。,补充内容：如果“盲”，如何评价“盲”的效果？,例：有人报告含锌止咳糖的安慰剂对照试验。另请一批健康志愿者和被试者来识别含锌止咳糖和安慰剂，结果56%接受含锌止咳糖者和26%接受安慰剂者都能正确识别。,.,47,CONSORT清单的“方法”部分,.,48,Item12a.就主要结局指标做组间比较的统计方法,总体要求：详细描述统计学方法，以使读者能够通过原始数据验证所报告的结果。计划书上，每一项分析用什么方法都要说明。报告中，需说明所用方法是原计划规定的。在报告的结果部分进一步解释细节。,.,49,Item12a.就主要结局指标做组间比较的统计方法,例12a,.,50,不鼓励亚组分析，因为假阳性率常常很高，容易出虚假结果。事后的亚组间比较（Posthocsubgroupcomparisons）是看到数据之后才想起来做的分析，往往不能被进一步研究所确认。这类分析不可信。校正分析必须事先在研究计划里规定，并说明理由。例如，（1）关于分层变量的校正。(item8b随机化中采用的分层变量)必须说明选择被校正的变量是计划规定的还是事后根据数据提议的。（2）关于baseline的校正。(item16)如果事先没有规定，事后发现baseline有统计学差异，才来决定校正，不能算是正式结果，只能算是探索性分析。,Item12b.附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析,.,51,CONSORT清单的“结果”部分,.,52,CONSORT清单的“结果”部分,.,53,Item13受试者流程图,分组后排除受试者并不随机。如：有些受试者因为急性恶化或出现副作用而失访，如果这类受试者在两组间的排除不均衡，就会导致错误结论。了解多少人没有按分配接受干预或没有完成治疗有助于读者判断多大程度低估或高估了疗效。为了详细报告受试者流程图及相关信息，研究者须:（1）事先周密计划随访事宜；（2）实施过程中，由专人负责随访；详细记录随机化分组之后每一位病人的信息（casereportform）。,.,54,Item13受试者流程图,例13,.,55,Item14受试者招募,明确招募受试者的时间和随访时间，有助于读者了解试验所处的历史背景。很多临床试验中，结局指标是出现某事件的时间，每位受试者的随访均应结束于某一特定时间，应报告该结束时间，最小、最大及中位随访时间。如果试验在期中停止或结束，须报告详细的原因，谁做出的停止决策，包括资助机构在做出停止决定中所承担的责任。受试者提前结束试验会导致估算样本和实际样本不符，而且可能会导致过高估计效应值。,.,56,Item14受试者招募,例14663patientswererandomlyassignedfromMarch,2005,toJuly,2007Themedianfollow-uptimeforprogression-freeandoverallsurvival,measuredfromthetimeofrandomization,was11.2months(range6.119.4;12.0months6.419.7forpatientsreceivingpemetrexedand10.1months5.518.5forthosereceivingplacebo).Themaximumlengthofsurvivorfollow-upwas41.5months(41.5monthsforpemetrexedand37.8monthsforplacebo).,从663年3月,663名患者被随机分配,到7月,2007年无进展和整体的平均随访时间生存,测量时间的随机化,是11.2个月(范围6.1-19.4;12.0个月6.4-19.7接受治疗的患者，服用安慰剂的患者5.5-18.5。幸存者随访的最长时间为41.5个月(pemetrexed为41.5个月，安慰剂为37.8个月)。,.,57,CONSORT清单的“结果”部分,.,58,Item15基线资料,某RCT研究人口学资料和临床特征基线情况（部分）,有助于读者判断试验结果与特定病人的相关程度。对基线资料一般不做假设检验。,.,59,CONSORT清单的“结果”部分,.,60,意向性分析集（Intention-to-treat，ITT）：所有被随机分配者的资料都包含在分析之中，按照最初的分配情况分析，包括随机化后未完成试验者。符合方案集（Perprotocolanalysis，PP）：分析仅限于满足计划规定的（满足纳入排除标准、完全执行干预和得到结局评价）受试者。有时两种分析集的结果都要报告。主要结局指标的分析应采用意向性分析集（ITT）。,Item16每一项分析中各组的受试者数量以及分析是否是原始的分配数,.,61,例16Intheintention-to-treatpopulation（意向性分析集）of663randomlyassignedpatients,assessedbytheinvestigators,themedianprogression-freesurvivalwassignificantlyhigherwithpemetrexed(4.3months,95%CI4.14.7)thanwithplacebo(2.6months,1.72.8;HR0.50,95%CI0.420.61;p0.0001).,Item16每一项分析中各组的受试者数量以及分析是否是原始的分配数,663例随机分配的患者，由调查人员评估，在pemetrexed中，无进展生存率的