胰岛素发展史ppt课件

胰岛素发展史及临床常用胰岛素制剂,.,提纲,糖尿病流行病学现状胰岛素发展史临床常用胰岛素品种介绍各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,糖尿病流行的全球趋势:2007-2025(百万),IDFAtlas2006,07-08全国糖尿病、代谢综合征调查:不同年龄和性别的DM患病率(20y),.,各权威指南推荐的血糖达标标准,1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:IDF,20052ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,20073DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.4IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,20075中国糖尿病防治指南，2004,对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是，在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（6.0%）ADA2006,.,2006Diabcare-China：多数中国2型糖尿病患者的血糖并未达标,PanCY,etal.CurrMedResOpin2009;25:39-45.,.,随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的病人需要胰岛素治疗(UKPDS57),Wrightetal.DiabetesCare2002;25:330336,2005IDF糖尿病治疗指南：当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时（一般当HbA1c7.5%时），应开始胰岛素治疗,53,.,OHA存在继发失效的问题,继发性失效的定义：研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空腹血糖仍然大于10mmol/L(180mg/dl)。ADOPT研究显示：使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%，21%，34%。,StevenE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.,提纲,糖尿病流行病学现状胰岛素发展史临床常用胰岛素品种介绍各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,.,胰岛素问世前的糖尿病,胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者生长发育停顿常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡“饥饿疗法”：美国糖尿病专家FrederickAllen提出用“饥饿疗法”来降低血糖及尿糖绝食间以低卡饮食(300800千卡)减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命但患者只是在悲惨无望的生活中延续生命,平均存活时间只有两年,胰岛素的发现,1869年发现胰腺的细胞团块（isletsofLangerhans）-德国PaulLangerhans-与外分泌腺管没有联系，但不知其功能1889年胰腺与糖尿病的关系-德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病19001920年多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究-但都未继续到确认其临床疗效。1921年制备出胰岛素，于1922年在糖尿病人明确了疗效-Banting和Best,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),.,TedRyder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,.,早期胰岛素分离后存在的问题,数量不足，无法满足临床应用作用时间短暂，需频繁注射酸性溶液，导致注射疼痛制剂不纯，形成脓肿和免疫反应,.,人胰岛素分子结构,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基,.,动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别及其副作用,免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）,.,动物胰岛素的发展：纯度和作用时间,1926年重结晶胰岛素-于40年代开始广泛应用1936年PZI-与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH-N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素-胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素-离子交换技术、分子筛技术,.,人胰岛素生产的历史,.,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母或细菌为宿主基因合成免疫原性低副反应少使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15-30安全，不具有动物传媒感染的危险性,常规人胰岛素与生理性胰岛素作用比较,快而高的早期时相胰岛素分泌起效慢，峰值低且延迟。餐后血糖控制不佳低血糖发生风险增大餐前30分钟注射，依从性差*,*OvermannH,etal.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.,.,为什么要研发胰岛素类似物？,皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要,.,人胰岛素,吸收加速,速效胰岛素类似物（门冬胰岛素,赖脯胰岛素）,化学修饰、突变,普通人胰岛素,基础与餐时胰岛素的结合,双相胰岛素类似物（诺和锐30,优泌乐25）,长效胰岛素类似物（地特胰岛素,甘精胰岛素）,胰岛素类似物的分类,吸收减缓,人胰岛素分子结构,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基,.,速效胰岛素类似物的设计：门冬胰岛素（诺和锐，Aspart）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基,人胰岛素B28的脯氨酸被门冬氨酸替代,.,速效胰岛素类似物的设计：赖脯胰岛素（优泌乐）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,人胰岛素B28、29位脯氨酸和赖氨酸位置互换,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基,.,常规人胰岛素,速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离,速效胰岛素类似物,达峰时间:90150分钟,达峰时间:4060分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐产品说明书诺和灵R产品说明书,.,血浆胰岛素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖输注率（mg/min）,时间（分钟）,时间（分钟）,门冬胰岛素,人胰岛素,速效胰岛素类似物和人胰岛素：药代动力学和药效学,MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6,.,速效胰岛素类似物较人胰岛素,Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-770Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-588,餐后血糖增幅显著降低低血糖事件发生减少餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好,生理性胰岛素分泌模式,AdaptedfromPolonskyetal.1988,0,基础胰岛素分泌24小时内持续平稳胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌进餐刺激内源性胰岛素分泌,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素30/70,精蛋白门冬（或赖脯）胰岛素,可溶性门冬（或赖脯）胰岛素,预混混悬液,可溶性人胰岛素,预混胰岛素类似物,预混胰岛素类似物更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素,70%精蛋白门冬胰岛素（或75赖脯胰岛素）有效控制基础血糖30%门冬胰岛素（或25赖脯胰岛素）更好控制餐后血糖,峰值更高、起效更快:更好控制餐后血糖餐前立即注射，更加灵活方便,速效部分回落更快与中效部分叠加更少:低血糖发生率更低,全天时间(小时),血浆胰岛素(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐30,人胰岛素30R,预混胰岛素类似物比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌（锐30为例）,中效胰岛素NPH的局限性,药代动力学和药效学特征：作用持续时间不够：1418小时，一天一次注射作用不能覆盖全天24小时作用最大时间在412小时，峰值较明显夜间低血糖风险较大体重增加明显为混悬液，用前需混匀,长效胰岛素类似物的设计：甘精胰岛素（来得时）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,R,R,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代,B链的C端加了两个精氨酸,.,甘精胰岛素缓慢释放的机制,澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后形成细微颗粒析出六聚体缓慢释放作用时间持久,ClearSolutionpH4,pH7.4,Precipitation,Dissolution,CapillaryMembrane,InsulininBlood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3M,10-5M,10-8M,.,长效胰岛素类似物的设计：地特胰岛素（诺和平）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基,去掉B30的苏氨酸,在B29连接了酰化的十四烷酸,.,Capillarymembrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillaryblood,皮下组织,中性澄清液PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,地特胰岛素的延长机制,.,长效胰岛素类似物的药效学作用曲线无明显峰值,Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:2909,.,长效胰岛素类似物vsNPH,提供平稳的基础胰岛素水平空腹血糖变异度低低血糖发生率较低体重增加较少（诺和平更明显）,HellerS,KimH.Diabetes2005;54(Suppl.1):A120.,提纲,糖尿病流行病学现状胰岛素发展史临床常用胰岛素品种介绍各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物,.,胰岛素按作用时间分类,速效胰岛素类似物短效人胰岛素R中效人胰岛素（NPH）长效胰岛素类似物预混人胰岛素预混胰岛素类似物,.,速效胰岛素类似物,门冬胰岛素（诺和锐）,赖脯胰岛素（优泌乐）,0246810121416182022,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,起始作用时间：10-20分钟达峰时间：40分钟作用维持时间：3-5小时,无色澄清溶液可皮下、肌肉注射及静脉点滴规格（100IU/mL3mL)诺和锐：特充、笔芯优泌乐：笔芯,.,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液皮下、肌肉注射及静脉点滴规格（瓶装40IU/mL10mL；笔芯或特充100IU/mL3mL)诺和灵R：特充、笔芯、瓶装优泌林R：笔芯、瓶装,诺和灵R,优泌林R,短效人胰岛素,起始作用时间:0.5h最大作用时间:13h作用维持时间:8h,.,中效胰岛素（NPH）,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射规格（瓶装40IU/mL10mL；笔芯或特充100IU/mL3mL)诺和灵N：特充、笔芯、瓶装优泌林N：笔芯、瓶装,诺和灵N,优泌林N,起始作用时间：1.5h最大作用时间：412h作用维持时间：1620h,长效胰岛素类似物,地特胰岛素（诺和平）,甘精胰岛素（来得时）,无色澄清溶液只用于皮下注射规格（笔芯，特充）100IU/mL3mL),起始作用时间：10至20分钟最大作用时间：无明显峰值作用维持时间：24小时,.,预混人胰岛素30R,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射规格（瓶装40IU/mL10mL；笔芯或特充100IU/mL3mL)诺和灵30R：特充、笔芯、瓶装优泌林70/30：笔芯、瓶装,诺和灵30R,优泌林70/30,起始作用时间：0.5h最大作用时间：28h作用维持时间：24h,.,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射笔芯：100IU/mL3mL,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素50R,.,预混胰岛素类似物,门冬胰岛素30（诺和锐30）,赖脯胰岛素25（优泌乐25）,0246810121416182022,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,起始作用时间：10至20分钟最大作用时间：1至4小时作用维持时间：24小时,低精蛋白锌结晶门冬（赖脯）胰岛素白色混悬液只用于皮下注射规格（100IU/mL3mL)诺和锐30：特充、笔芯优泌乐25：笔芯,.,提纲,糖尿病流行病学现状胰岛素发展史临床常用胰岛素品种介绍各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用,生理性胰岛素分泌模式,AdaptedfromPolonskyetal.1988,0,基础胰岛素分泌24小时内持续平稳胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌进餐刺激内源性胰岛素分泌,2型糖尿病患者进餐后胰岛素分泌特点：峰值降低、高峰延后、早相分泌降低或缺失,CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177,.,胰岛素治疗应个体化,糖尿病患者的个体化差异非常大：病程病理生理状态血糖升高程度血糖表现（空腹、餐后血糖异常程度）依从性胰岛素治疗的敏感性低血糖倾向个性化治疗：针对不同患者应用不同的胰岛素治疗方案,常用胰岛素治疗方案,方案一：口服降糖药基础胰岛素方案二：预混胰岛素每日两次注射方案三：胰岛素强化治疗基础-餐时方案（Basal-Bolus)持续皮下胰岛素输注（CSII，胰岛素泵）,方法：继续使用口服降糖药物睡前1次，或早餐前、睡前2次中效或长效胰岛素适用于：细胞功能尚可的2型糖尿病患者空腹血糖升高明显，且餐后血糖升幅不高不愿接受胰岛素多次注射的患者,方案一：口服降糖药基础胰岛素方案,.,口服降糖药每日一次基础胰岛素方案示意图,早餐午餐晚餐睡前（12：00）,上午下午夜间,NPH或长效胰岛素类似物（诺和平或来得时）,在13种口服降糖药每日13次的基础上加用每日一次基础胰岛素,.,口服降糖药每日两次中效胰岛素方案示意图,早餐午餐晚餐睡前（12：00）,上午下午夜间,NPH,在13种口服降糖药每日13次的基础上加用每日两次NPH,NPH,.,口服降糖药基础胰岛素方案需要的胰岛素制剂,中效胰岛素（NPH）诺和灵N优泌林N甘舒霖N长效胰岛素类似物地特胰岛素（诺和平）甘精胰岛素（来得时）,口服降糖药基础胰岛素方案优势和不足,优势：有效控制空腹血糖每日注射次数少，患者依从性好适于内生胰岛素功能尚可的患者不足：不能补充足够餐时胰岛素，餐后血糖常不能有效控制，尤其对中国患者而言基础胰岛素类似物价格较昂贵,方案二：每日两次预混胰岛素治疗：适应症,23种口服药失效的患者可直接起始预混方案由口服药基础胰岛素方案转换而来：疗效欠佳，内生胰岛功能很差补充的外源胰岛素用量接近生理剂量存在口服药治疗禁忌症,预混胰岛素每日两次注射治疗方案示意图,早餐午餐晚餐睡前（12：00）,上午下午夜间,RRNPHNPH,预混胰岛素或类似物,预混胰岛素或类似物,.,预混胰岛素方案需用到的胰岛素制剂,预混人胰岛素诺和灵30R或诺和灵50R优泌林70/30甘舒霖30R预混胰岛素类似物诺和锐30优泌乐25或50,每日两次预混胰岛素治疗方案：优势和不足,优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素较强化治疗每天注射次数少只需一种胰岛素注射不足：中短效胰岛素比例固定，少数人血糖难控制,方案三：胰岛素强化治疗,*强化治疗DCCT定义:指达到近