肝病公益科普之药物性肝病介绍ppt课件.ppt

药物性肝损伤的防治,目前，可供人类应用的药物已达数万种，导致肝损伤的药物已达上千种。临床各科医师都会面临药物性肝损伤。掌握药物性肝损伤的知识，严格用药的监测和管理，必然有助于安全有效地应用药物治疗各种疾病。,主要内容：药物性肝损伤的定义及其分型药物性肝损伤的流行病学药物性肝损伤的机制临床类型和表现药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的防治原则药物性肝损伤的治疗,药物性肝病定义,药物性肝病或称药物性肝损伤（DILI）：是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损伤。由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致。是医源性疾病的最主要类型。由于药物性肝病的临床和病理表现各异，故常被误诊。1000种以上的药物明确可以导致药物性肝病,为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，目前采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”(liverinjury)。怎样才算是肝损伤？根据用药后发生血清生化检测异常情况将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红索(CB)升高至正常值上限2倍以上,或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。若单纯AST、ALP或TBil2N（正常值上限）或ALT、AST、ALP和TB升高介于N2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志.2007年11月11期,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤的总发生率为10%15%，暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。,流行病学,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损伤,流行病学,人口年报药物不良反应数美国2.5亿28.56(万）中国13.0亿50(高度提示)，或30d内下降50%(提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降50。,诊断标准,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765,3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。4、再次用药反应阳性（一定要慎重）：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的1+2+3，或前3项中有2项符合，加上第4项均可确诊为药物性肝损伤。,诊断标准,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765,2排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即用药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15d。发生胆汁淤积型或混合性肝损伤30d(除慢代谢药物外)。,排除标准,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765,停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降50。,排除标准,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第项，且具备第、项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性可临床排除药物性肝损伤。,排除标准,3疑似病例：主要包括下列2种状况：用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；,疑似病例,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765,有时序关系、有肝损伤、有其他病因,用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意见的RucAM评分系统进行量化评估。,疑似病例,没有时序关系、有肝损伤、没有其他病因,表1RUCAM量化评分系统(1993年),注:最后判断:8，极有可能;68，很可能有关;35，可能有关;12，可能无关;0，可除外,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765,用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。,诊断标准2,淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述1和2项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。,诊断标准2,MariaVA，VictorinoRMDevelopmentandvalidationofaclinicalscaleforthediagnosisofdrug-inducedhepatitisJHepatology，1997，26(3):664669,RUCAM量化评分系统从服药至发病的时间、病程特点、危险因素、伴随用药、除外其他非药物因素、药物肝毒性的已知情况和再用药反应7个方面进行量化评分。按照累计分数大小，将DILI的关联性评价分为极有可能(8分)、很可能(68分)、可能(35分)、不太可能(12分)和可除外(0分)5个等级，以便更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度。,刘蕾、张晓岚：药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.,CDS评分系统主要在用药与肝损伤的时间关系、除外其他病因、肝外症状、再用药反应以及所用药物是否有肝损害报告5个方面各自量化评分，以期提高临床诊断的可操作性。同样按照累计分数大小，将药物性肝损伤的关联性评价分为确定(17分)、很可能(1417分)、可能(1013分)、不太可能(69分)和可除外(6分)5个等级。,刘蕾、张晓岚：药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.,刘蕾、张晓岚：药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.,2001年Lucena等分别采用两种评分系统对215例DILI病例进行了回顾性评价，结果表明RUCAM评价结果更接近一般临床判断和专家意见，CDS量表虽然简单易行，但与RUCAM相比其诊断效能差异较大。RU-CAM评分系统并不十分完美，最近的研究显示其在预测DILI方面仅有中等可信度。,临床漏诊的相关因素,发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝病存在尚无完好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除法进行,临床诊断,药物肝毒性的临床监测,1、肝脏血清学指标（肝酶）是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程中酌情确定临床监测方案。2、对于未曾报道的有明显肝毒性的药物一般不需要监测；3、对于可能有肝毒性的药物(如抗结核药物、抗肿瘤药物或抗甲状腺素药物等)，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。,药物肝毒性临床监测建议,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志.2007年11月11期,4、对于血清转氨酶升高达正常值上限25倍的无症状者，可在保肝治疗的同时，每l2周监测肝脏血清学指标的动态变化；5、如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。6、如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常值上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭需要立即停药，密切监测病情变化。,急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志.2007年11月11期,药物肝毒性临床监测建议,7、黄疸是预测药肝病情轻重和病死率的有效指标。如果药肝患者总胆红素3ULN，且排除胆道梗阻和其他疾病，则病死率平均约为10%(5%50%)，这称为“海氏法则”.已被FDA采纳为在药物临床验证过程中预测严重肝毒性的指标之一。,药物肝毒性临床监测建议,8、肝细胞损伤型最常伴发急性肝衰竭，其前驱表现是凝血酶原时间延长(国际标准化比率即INR1.5)和肝性脑病，起病26周内既往无肝硬化的患者若不进行肝移植则预后极差。,药物肝毒性临床监测建议,药物性肝病的预防,药物性肝病的预防原则,1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用和长期、大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；,防治,预防给药可以降低药物性肝损伤的发生率？,王伟莉：甘利欣注射液防治抗结核药所致肝损害的临床观察中国医院药学杂志1999，19（2）,防治,药物性肝病的处理,药物性肝损伤的治疗,药肝缺乏特异的治疗措施。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。1、立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。2、如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。3、促进体内药物的清除清除胃肠残留的药物促进药物在体内的排泄,治疗,药物性肝损伤的支持治疗,1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外，日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12,治疗,药物性肝损伤的治疗,解毒剂应用：非特异性：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、多烯磷脂酰胆碱特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠肝功衰竭治疗：去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持：重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，建议采用人工肝支持疗法。肝细胞移植、肝移植（对于预期有可能发生死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗）和活体部分肝移植。,治疗,药物性肝病常用治疗药物,“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂等。促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等。外源性的GSH：还原型谷胱甘肽。促进黄疸消退的药物：熊去氧胆酸、思美泰。,治疗,如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10左右。慢性肝内胆