固有免疫细胞的免疫应答(1)PPT课件.pptx

第十三章固有免疫细胞的免疫应答InnateImmunity,第十三章固有免疫细胞的免疫应答InnateImmunity,目录,1,2,3,4,组织屏障及其作用,固有免疫细胞,固有免疫效应分子及其主要作用,固有免疫应答,2020/4/30,3,固有免疫(innateimmunity),特点遗传性（genetic;早，出生时已具备，可稳定性遗传给后代）非特异性（nonspesicic;作用广泛，个体间差异小）无记忆性（不产生记忆性T、B淋巴细胞）,2020/4/30,4,第一节组织屏障及其作用,（一）皮肤粘膜及附属成分的屏障作用物理屏障健康完整的皮肤和粘膜能有效阻挡微生物入侵。化学屏障皮肤和粘膜分泌物中多种杀菌或抑菌物质。皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃液中的胃酸，溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等。微生物屏障皮肤和粘膜表面的正常菌群。,2020/4/30,5,Secretionsatepithelialsurfaces,2020/4/30,6,人体各部位常见的正常菌群,2020/4/30,7,（二）内部屏障1.血-脑屏障：脑毛细血管壁以及包裹在外的星形胶质细胞胶质膜组成血-脑屏障。作用：能阻挡血液中病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室，对中枢神经系统产生保护。2.血-胎屏障：由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。作用：可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，保护胎儿免遭感染。,2020/4/30,8,第二节固有免疫细胞吞噬细胞：调理性受体和非调理性受体。树突状细胞：专职抗原提呈细胞。NK细胞：ADCC作用（穿孔素、颗粒酶和FasL）。T细胞：粘膜和皮肤组织，杀伤机制同CTLNKT细胞：主要分布于骨髓、肝、胸腺，膜分子，杀伤机制同CTL。B1细胞：发育较早，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，起抗早期感染和维持自稳的作用。,2020/4/30,9,吞噬细胞phagocytes单个核吞噬细胞（系统）中性粒细胞Mononuclearphagocytesystemneutrophils,单核细胞巨噬细胞monocytemacrophage小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞,一、吞噬细胞（phagocyte）,2020/4/30,10,（一）中性粒细胞-小吞噬细胞寿命短（23d）；体小圆形；量大(占白细胞总数6070%)更新迅速；具有强趋化作用和吞噬功能，从而清除入侵的病原体；表面表达IgGFc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。,11,骨髓,血液,组织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,2020/4/30,（二）单核吞噬细胞-大吞噬细胞,2020/4/30,12,单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞；单核/巨噬细胞可做变形运动，对玻璃和塑料表面有很强粘附能力；执行固有免疫的效应功能和适应性免疫应答的各阶段。,13,吞噬细胞与细菌的相互作用,2020/4/30,2020/4/30,14,（1）病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。,不同种类的微生物可表达不同的PAMP,包括：G+脂多糖（LPS）、G-磷壁酸（LTA）、G-肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。,1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体,2020/4/30,15,PAMP的特征：1通常为病原微生物所特有：如脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖等。宿主细胞不产生。2为微生物生存和致病性所必需3宿主泛特异性识别的分子基础PAMP是由一群或一类特定的微生物所共有的恒定结构。,分布：通常表达于某些特定病原体和宿主凋亡细胞表面，而不存在于正常宿主细胞表面。,2020/4/30,16,(2)模式识别受体（pattern-recognitionreceptors,PRR）1）甘露糖受体（mannosereceptors,MR）能与病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬和胞吞作用。2）清道夫受体（scavengerreceptors,SR）可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞），从而参与清除某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞。3）Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR）：TLR1-11,其中TLR1、2、4、5、6表达于细胞膜上，TLR3、7、8、9表达于胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。,2020/4/30,17,TLRs的定位,TLRs基本结构,2020/4/30,18,表达于巨噬细胞表面的TLR:,TLR2:主要识别G+菌肽聚糖和磷壁酸、某些细菌和支原体的脂蛋白和脂肽、分枝杆菌属和酵母菌的酵母多糖等。TLR4:主要识别G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸和热休克蛋白60（HSP60）。,2020/4/30,19,固有免疫中的PRR及其配体PAMP,2020/4/30,20,（3）调理性受体IgGFc受体:IgG抗体Fab段与病原体表面抗原表位特异性结合，Fc段与巨噬细胞表面IgGFc受体结合，介导产生促进吞噬的作用。补体受体:附着于病原体等抗原性物质表面的C3b、C4b，通过与巨噬细胞表面C3bR/C4bR结合，产生促进吞噬细胞吞噬的作用。,2020/4/30,21,（4）细胞因子受体巨噬细胞表达单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）和巨噬细胞炎症蛋白-1/受体（MIP-1/R）等趋化因子受体，可募集至感染或炎症部位；巨噬细胞表达IFN-、M-CSF、GM-CSF等细胞因子受体，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。,2020/4/30,22,(1)清除、杀伤病原体1)氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物(ROI)系统：O2、OH、H2O2、1O2反应性氮中间物(RNI)系统：NO、胍氨酸2)氧非依赖性杀菌系统酸性pH、溶菌酶、防御素等3)异物的消化清除多种酶消化降解，胞吐排出或递呈,2.单核巨噬细胞的生物学功能,2020/4/30,23,2020/4/30,24,（2）、参与和促进炎症反应MMa,通过膜CKR结合MCP-1、CSF、IFN-,分泌趋化CK：巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1/)、单核-巨噬细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)、IL-8等分泌促炎CK：IL-1,6，TNF-，PG（前列腺素）、B4(LTB4)（白三烯）、PAF（血小板活化因子）等炎性介质分泌IFN-/和多种胞外酶类：溶菌酶、胶原酶等,2020/4/30,25,2020/4/30,26,（3）、杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞Ma：释放毒性物质分泌TNF-诱导凋亡ADCC杀伤,2020/4/30,27,M-抗原降解产物胞吐BMT第一信号(抗原信号)：M*MHC/：Ag肽T*TCR-CD3*CD8/CD4第二信号(协同剌激信号)：M*B7(CD80/CD86)CD28*T,（4）、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答,2020/4/30,28,（5）、免疫调节作用通过分泌细胞因子调节免疫应答IL-1：促T、B等增殖分化TNF-：促CTL活化、增殖分化IL-6：促B、T等增殖分化IL-12、IL-18：促T、NK等IL-10：抑制NK、M等,2020/4/30,29,抗原提呈能力最强的专职APC特异免疫应答的始动者,二、树突状细胞（dendriticcells，DC）,2020/4/30,30,（一）、特点:,来源于髓系干细胞,髓样树突状细胞,来源于淋巴系干细胞,淋巴样树突状细胞,未成熟DC,摄取、加工抗原能力强,抗原,成熟DC,高表达MHCII和协同刺激分子,2020/4/30,31,未成熟DC膜表面受体,未成熟DC摄取加工处理抗原能力强，而提呈抗原激发特异性免疫应答能力弱。,2020/4/30,32,成熟DC膜表面受体,成熟DC摄取加工处理抗原能力弱，而提呈抗原激发特异性免疫应答能力强。,33,二、分布：全身（脑除外）,数量极少，仅占人外周血单个核细胞的1%。,分布细胞名称表面标志功能,淋巴组织并指状DCMHC-提呈Ag滤泡DCFcR-CR-非淋巴组织LCMHC-摄取处理Ag间质性DCFcR+CR+体液中DC隐蔽细胞血液DC,2020/4/30,34,骨髓DC前体,血流,非淋巴组织,分化,非成熟DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结,摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强,2020/4/30,2020/4/30,35,（二）、DC的生物学功能,1.摄取、加工处理和提呈抗原，启动特异性免疫应答。,2.分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。,诱导Th1分化抗感染和免疫调节介导抗体类别转换促进T、B活化,2020/4/30,2020/4/30,37,概念：是一类无需抗原剌激，不受MHC限制，可非特异直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）的淋巴细胞。在机体免疫监视、早期抗感染和免疫调节中起重要作用。,三、自然杀伤细胞(naturekillercell,NK),38,免疫细胞的起源与分化,红细胞血小板肥大细胞中性粒细胞巨噬细胞树突状细胞浆细胞T细胞NK细胞,淋巴干细胞,髓样干细胞,多能干细胞,2020/4/30,2020/4/30,39,表面标志特异标志TCR-、mIg-、CD16+、CD56+CD16：为IgGFc受体（FcR），能促使NK细胞通过ADCC非特异性杀伤靶细胞，靶细胞-IgG-NK。CD56:参与NK细胞的粘附。,可分泌IFN-和TNF-等细胞因子，增强机体抗感染效应和参与免疫调节。,2020/4/30,40,（一）NK细胞杀伤作用的机制,1.穿孔素/颗粒酶途径2.Fas/FasL途径3.TNF-/TNFR-途径,2020/4/30,41,2020/4/30,42,Fas三聚体胞内有3DD吸引胞浆内FADD(DD+DED)激活caspase8启动半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的级联反应DNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成细胞裂解,2020/4/30,43,2020/4/30,44,（二）NK细胞活性的调节,1.NK细胞表面识别HLA类分子的活化或抑制性受体由两种不同的家族分子构成：（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）（2）杀伤细胞凝集素样受体（killerlectin-likereceptor，KLR）,2020/4/30,45,杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制性受体：KIR2DL和3DL，含ITIM活化性受体：KIR2DS和3DS，结合DAP-12同源二聚体分子（ITAM）杀伤细胞凝集素样受体(KLR)抑制性受体：CD94-NKG2A，含ITIM活化性受体：CD94-NKG2C，结合DAP-12同源二聚体分子（ITAM）,2020/4/30,46,NK细胞表面抑制性受体和活化性受体结构示意图,2020/4/30,47,KIR和KLR的作用及其意义正常：自身细胞HLA类分子表达正常抑制性受体起主导地位，抑制活化异常：靶细胞HLA表达减少或缺失KIR和KLR丧失识别“自我”的能力NK细胞的另一类杀伤活化受体结合靶细胞非HLA分子而发挥杀伤作用,2020/4/30,48,2020/4/30,49,外来,肿瘤,正常,感染,NK,NK,NK,NK,+,+,+,+,杀伤,杀伤,杀伤,不杀伤,抑制性受体是否被激活决定了NK细胞能否行使杀伤功能,抑制受体,活化受体,2020/4/30,50,2、NK表面识别非HLA类分子配体的杀伤活化受体NKG2D：结合DAP10（含ITAM）识别MICA、MICB（上皮肿瘤细胞表面）自然细胞毒性受体（NCR）：NK特有标志NKp46和NKp30结合CD3（含ITAM）NKp44（活化标志）结合DAP12（含ITAM）,2020/4/30,51,四、NK1.1+T细胞,自然杀伤T细胞（naturekillerTcells,NKT）是一类天然存在，能够表达NK细胞表面分子的T细胞亚群。主要分布：骨髓、肝、胸腺膜分子：CD56（小鼠NK1.1）、TCR-CD3复合体NK1.1+T特点大多为CD4-CD8-T细胞（少数为CD4+T细胞）表达低密度的TCR，多为TCR型，缺乏多样性识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原不受MHC限制,2020/4/30,52,NK1.1+T细胞的效应参与固有免疫的细胞细胞毒作用：组成性表达IL-12、IL-2等分泌穿孔素、表达FasL免疫调节作用：分泌IL-4：促Th2、参与体液免疫分泌IFN-：促Th1、增强细胞免疫分泌趋化因子：参与炎症反应,2020/4/30,53,五、T细胞以链和链组成TCR，并与CD3组成复合物表达于细胞表面的T细胞，主要分布于粘膜和皮下组织中，在外周血中占淋巴细胞的27%，发挥早期非特异性免疫，还具有抗肿瘤和免疫调节作用。T细胞识别的抗原种类有限，如HSP，CD1分子提呈的脂类抗原，某些病毒蛋白及细菌裂解产物中的磷酸化抗原。T细胞被视为抵御胞内菌和病毒感染的第一道防线。,2020/4/30,54,1.分布与特点是一种发育较早，表面标志为CD5+，mIgM+的具有自我更新能力的B细胞亚群，缺乏抗原特异性，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，参与早期抗感染和维持自稳的作用。识别的抗原有：某些细菌共有的多糖抗原和变性的自身抗原。2.B1细胞免疫应答的特点：1）抗原刺激后48h内即可产生IgM；2）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换；3）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。,六、B-1细胞,2020/4/30,55,肥大细胞（mastcell）释放或合成炎性介质和促炎因子抗感染、抗肿瘤、免疫调节嗜酸性粒细胞（eosinophil）趋化作用、吞噬杀菌作用抗寄生虫免疫、抗过敏(灭活血管活性物质)嗜碱性粒细胞（basophil）介导型超敏反应。,七、其他固有免疫细胞,2020/4/30,56,2020/4/30,57,第三节、固有免疫效应分子及其主要作用一补体系统1.细胞溶破作用2.补体活化产物的作用二、细胞因子可引起炎症反应，产生抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。诱导产生抗病毒作用的细胞因子如：DC可分泌IFN/；活化的NK细胞可分泌IFN2.诱导和促进炎症反应的细胞因子如：由活化的Mo/M产生的IL-1、6、TNF-及趋化性细胞因子IL-8，MCP-1等促炎细胞因子。3.诱导和增强抗肿瘤作用的细胞因子如：IFN和GM-CSF可激活M有效杀伤肿瘤细胞；IFN/、IL-1和IL-12促进NK细胞增殖、活化，增强其杀瘤作用。,2020/4/30,58,三、抗菌肽及酶类物质防御素(defensin):是一类富含精氨酸，且耐受蛋白酶的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；诱导病毒产生自溶酶，干扰DNA和蛋白的合成；具有致炎和趋化作用。溶菌酶：广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中，溶解细菌作用于G+菌细胞壁，溶解、破坏细菌。乙型溶素：存在于血清中，作用于G+菌细胞膜，产生非酶性破坏效应。,2020/4/30,59,一、固有免疫应答作用时相,第四节固有免疫应答,瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,04h496h96以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈,炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、B1、T、NKT,M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官,2020/4/30,2020/4/30,61,二、固有免疫应答的特点固有免疫细胞的识别特点：模式识别：PRRPAMP受体：模式识别受体(PRR)，非特异性为同一类固有免疫细胞所共有的受体，识别病原体或宿主凋亡细胞表面共有的特定分子结构。,2020/4/30,62,固有免疫细胞的应答特点固有免疫细胞表面具有多种趋化因子（IL-8,MCP-1,MIP1-/）或炎性介质（LTs、PGD2）的受体,在趋化因子或炎性介质作用下，被募集，激活，并迅速产生免疫效应，但无免疫记忆与耐受。,2020/4/30,63,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系启动适应性免疫应答DC和M为T细胞活化提供第一信号和第二信号。影响适应性免疫应答的类型PRR-PAMP不同CK不同免疫细胞分化方向不同。,2020/4/30,64,2020/4/30,65,协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应细胞免疫：活化T细胞CK活化M、NK杀伤靶细胞。体液免疫：Ab调理吞噬、ADCC、活化补体清除病原体等抗原。发挥免疫防御和监视功能。,2020/4/30,66,固有免疫应答启动适应性免疫应答固有免疫细胞进行抗原加工和提呈固有免疫细胞表面协同刺激分子表达增加固有免疫应答影响适应性免疫应答的类型通过不同的细胞因子调节特